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【摘要】 目的 探究乙型肝炎病毒(HBV)的流行现状及抗病毒药物的研究进展。方法 查阅近年来国内外相关的文献，进行总结、分析。结果 5岁以下儿童的HBV感染率下降至3%，2004年病毒性肝炎的流调资料显示全国普通人口HBsAg阳性率为9.09%。干扰素α、长效干扰素、拉米夫定、阿得福韦酯、恩替卡韦在临床已成熟应用;替比夫定于2007年4月在我国正式上市，克拉夫定、替诺福韦、恩曲他滨、普拉德福韦已进入临床试验阶段;L-Fd4C、DAPD、ANA380正处在研发中;苦参碱(素)在抗HBV方面虽取得了一定的疗效，但未被相关机构认可。结论 我国目前仍属于HBV高流行区，干扰素α类、核苷类似物在研发和临床应用方面均取得了一定的进展，中药苦参碱(素)抗HBV治疗尚需深层次的研究。
【关键词】 乙型肝炎病毒;HBV;流行病学;干扰素;核苷类似物;中医中药
乙型肝炎病毒(HBV)感染是一个全球性问题，我国是公认的HBV感染高流行区。近年来随着新生儿免疫接种的广泛普及、新的抗HBV药物的不断涌现，HBV的流行状况及抗病毒治疗方面均有较大的临床进展，现综述如下。
1 HBV流行现状
1992-1994年全国病毒性肝炎的血清流行病学调查显示，我国普通人群中HBV表面抗原(HBsAg)阳性率为9.75%。自1994年国家将乙肝疫苗的接种纳入了计划免疫以来，经10年的新生儿免疫接种，5岁以下儿童的HBV感染率下降至3%[1]，但2004年病毒性肝炎的流行病学调查资料显示，全国普通人口HBsAg阳性率为9.09%，仍属于HBV高流行区[2]，所以我国防治HBV感染的形势仍不容乐观。其原因与我国幅员辽阔，人口基数大，经济发展不平衡，计划免疫时间短，新生儿乙肝疫苗的免疫接种在边远地区尚未彻底普及有关。随着国家2006年乙肝疫苗全程免费接种计划的实施，相信在未来的10～20年，我国HBV感染率将有望大规模下降。
2 抗病毒治疗现状与进展
大量研究证实，HBV持续复制是导致乙型肝炎发生发展的关键因素，因此抗HBV治疗越来越受到广大学者的重视，并已成为控制疾病进展，减少传染源，提高患者生活质量的重要手段。目前临床应用的抗HBV药物，包括干扰素类、核苷类似物类，以及中医中药类制剂等。
2.1 干扰素类 20世纪80年代，随着基因重组技术的成熟，干扰素α(INF-α) 抗HBV治疗得以在临床广泛应用，开启了抗HBV治疗的新纪元[3]。随后1b、2b的INF-α的不断涌现，丰富了临床用药内涵，为抗HBV的治疗提供了更多的选择空间。临床实践表明，INF-α不仅具有广谱的抗病毒作用、而且在免疫调节中也发挥重要的功效。其机制一是直接抑制病毒复制，通过激活IFN受体，诱导细胞产生干扰素效应蛋白;二是增强免疫系统的功能而抑制病毒的复制[4]。大量研究资料疗效证实，影响干扰素疗效的因素较多，包括治疗前的ALT水平、HBV-DNA的滴度、HBV的基因型、患者的性别、感染病毒的时间，以及干扰素抵抗等[4,5]。2005年长效干扰素-聚乙二醇干扰素(PEG)的成功上市，标志着INF-α抗HBV又迈上了一个新的阶梯，不足是价格偏高，目前尚难为广大慢性乙型肝炎患者所接受。随着科学进步、新技术的普及，相信在不远的将来将有疗效更高、副反应更少、价格更低的新型INF-α类药品的出现。
2.2 核苷类似物类 未来抗HBV新药的研发将主要集中在核苷类似物的研究、开发中[6]。自1999年第一个核苷类似物类药物——拉米夫定(LAM)成功上市后，突破了INF-α单一的抗HBV历史[7]。短短几年间，核苷类似物突显了抗HBV的临床价值。
2.2.1 拉米夫定(lamivudine,LAM) LAM是胞嘧啶核苷类似物，口服生物利用度为85%。在治疗剂量下，对机体正常细胞的有丝分裂无任何影响，对线粒体DNA的合成也无抑制作用，具有极好的安全性和耐受性。大量临床实践表明，LAM在慢性乙型肝炎、重型肝炎、母婴传播的阻断、肝移植，以及HBV相关性肾炎方面均显示出良好的治疗效果[8]。随着LAM的广泛应用，其不良事件也日渐显露。多中心研究表明，长期使用LAM易发生YMDD变异而出现患者病情反复。文献报道[9,10]，临床应用1、2、3、4年后，HBV变异率分别为14%、38%、49%、66%而严重制约其长期使用。但就目前临床而言，因口服方便、价格适中、作用迅速，LAM仍不失作为一线抗HBV的药物而广泛应用于临床中。
2.2.2 阿得福韦酯(adefovir dipivoxil,ADV) ADV是第二个在我国上市的核苷类似物类，是腺嘌呤腺苷类似物，口服生物利用度为59%。作用机制是其二磷酸盐和机体内脱氧三磷酸腺苷(dATP)竞争与HBV-DNA结合而抑制HBV聚合酶的活性。文献报道ADV抗HBV治疗，其疗效在应用1、2、3年，HBV-DNA阴转率分别为28%、45%和56%，而3年耐药发生率为0、3%和5.9%[11]。此外，更多的研究则侧重于LAM引起的YMDD变异株的治疗[12,13]，也表现出良好的治疗效果。ADV不足：应答缓慢，易诱发、加重肾功损害，用药期间需检测肌酐和血磷。
2.2.3 恩替卡韦(entecavir,ETV) ETV是鸟嘌呤类似物，能较强抑制HBV-DNA的多聚酶，作用于HBV复制的起始部和链的延长。生物利用度为99%，对肝脏重度损伤的患者无需调节剂量，抑制HBV-DNA优于LAM和ADV。对LAM产生的变异株也同样有效[14]。对应用ETV初治患者，2年耐药发生率为0，但治疗LAM耐药患者，其2年耐药率为9%。
2.2.4 替比夫定(telbivudine,LdT) LdT是一种新型的β左旋胸腺嘧啶类似物，对HBV复制有强大的抑制作用[15]，优于LAM，耐药基因突变率也低于LAM。对人类DNA多聚酶无影响，对哺乳动物无细胞毒反应，故耐受良好。该药2007年4月份才在我国正式上市，目前国内尚缺乏相关的临床研究资料。
2.2.5 克拉夫定(clevudine,L-FMAU) L-FMAU是左旋氟甲脲嘧啶核苷类似物，是人类胸苷激酶和脱氧胞苷激酶的底物。口服生物利用度为97%。Ⅱ期临床试验资料显示，L-FMAU抗HBV显著，但对LAM产生的耐药变异株无效[16]。目前Ⅲ期临床试验正在实施中。
2.2.6 替诺福韦(tenofovir,TNV) TNV是单磷酸核苷类似物，作用机制与ADV相类似，其二磷酸盐通过与dATP竞争而抑制HBV聚合酶的活性，终止HBV链的延长。资料表明，TNV是广谱抗病毒剂，对HIV、HBV，以及LAM产生的耐药株均有显著抑制作用[17]。目前Ⅲ期临床试验正在进行中。
2.2.7 恩曲他滨(emtricitabine,FTC) FTC为新型核苷类逆转录酶抑制剂，以于2003年在美国获准上市用于HIV治疗。文献显示，FTC对HIV、HBV均有明显抑制作用，目前已进入Ⅲ期临床试验中。
2.2.8 普拉德福韦(pradefovir,PDV) PDV是经细胞色素P450活化，Ⅰ期临床试验资料显示，PDV较ADV有更强的抗HBV作用，更低的肾毒性。目前正在进行Ⅱ期临床试验。
3 中医中药抗HBV类制剂
中医中药抗HBV是我国的特色治疗，临床报道较多，但主要集中在苦参抗HBV的治疗[18,19]。苦参碱(素)是中药苦参的提取物，文献报道苦参碱(素)具有抗HBV作用，部分文献虽进行了多中心随机双盲、安慰剂对照研究[19]，其结论并未取得中华医学会相关分会的认可[20]。就目前而言，中医中药抗HBV也是一个发展方向，但尚需更大样本、更权威的医疗机构进行等深层次的研究。
4 展望
抗HBV是治疗慢性乙肝的关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗[20]。随着PEG、ETV、LdT的临床普及，新型核苷类似物如L-Fd4C(elvucitabine)、DAPD(amdoxovir)、ANA380(LB80380)等陆续上市，以及临床研究的不断深入，相信不久的将来，抗HBV治疗将会得到更大的发展。
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