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【摘要】 成年人新生血管多出现在增殖型糖尿病视网膜病变、动脉粥样硬化等病理过程中。新生血管与成熟微血管在生物学特性、性质上具有种种差异。新生血管的生物学特性在相关疾病的发生发展中起了重要作用。此项研究有助于探索相关疾病的发病机制，并为其防治提供了新方向。
【关键词】 新生血管；增殖型糖尿病视网膜病变；动脉粥样硬化；粥样硬化斑块
【Abstract】 In adultss body, neovascularization always appears in some pathological cases such as proliferative diabetic retinophathy (PDR), atherosclerosis(AS) and etc. Compared with mature blood vessels, these new ones have some different biological characteristics which play important roles in the progress of such diseases. Through the research on the biological characteristics of neovascularization, we can further understand the pathogenesis of such diseases and find new methods to cure them.
【Key words】 neovascularization; proliferative diabetic retinophathy;atherosclerosis;atherosclerosis plaque
新生血管是指原有微血管内皮细胞经过生芽、迁移、增殖与基质重塑等过程而产生的新血管。成年人生理性的新生血管仅见于月经期和哺乳期的女性生殖器官，大部分新生血管出现于炎症、创伤修复、肿瘤生长、增殖型糖尿病视网膜病变和动脉粥样硬化等病理情况中。本文就新生血管与成熟微血管在生物学性质上的差异及其在相关疾病中的病理生理意义综述如下。
1 成熟微血管的生物学性质
成熟微血管由一层内皮细胞及其下基质底膜组成。血管内皮细胞为扁平鳞状细胞，随血流呈单层纵向排列。内皮细胞间为紧密连接，其连接带不连续，有约4mm宽的通道。紧密连接可以有效地阻止血管中各种血浆成分的漏出。由于基底膜的通透性较高，因而微血管通透性的大小主要取决于单层内皮细胞的结构与功能状态。
除此之外，现已证明血管内皮细胞还是一个十分活跃的代谢和内分泌器官，它合成释放血管舒张与收缩因子，表达细胞黏附分子等多种活性物质，还能摄取并转化或灭活血液循环中的或局部产生的活性物质［1］。
2 新生血管的生物学特性及其在相关疾病中的病理生理意义
2.1 结构 新生血管仅是由简单的内皮细胞围成的管道，周围没有支撑的结缔组织，没有基膜，也没有感受血流或血压的受体［2］。由于管壁发育不完整，这些血管脆性大，在局部众多因子的作用下容易破裂出血。在增殖型糖尿病视网膜病变（PDR）中，新生血管可长入内界膜与玻璃体后界膜间，形成纤维血管膜。由于新生血管特殊结构所致其管壁稳定差而易出血的特性，使大量出血可进入玻璃体生成机化物，导致牵拉性视网膜脱离。近年的研究发现：动脉粥样硬化斑块内常出现病理性新生血管［3，4］。易破裂出血的斑块内新生血管作为斑块出血的一个重要源泉可能是造成斑块不稳定的重要原因。斑块内出血使斑块（AS）体积迅连增加，而且作为血管生成刺激物使滋养血管继续延伸扩大，进一步增加斑块内出血的机会，并能激活肩部的巨噬细胞，促使它们分泌基质金属蛋白酶（MMPS）或胶原酶，消化纤维帽，使其有保护作用的纤维帽更加薄弱，从而导致斑块出现裂隙、破裂，随之血小板黏附、聚集、血栓形成，引起急性冠脉综合征［5，6］。
2.2 通透性 Zhang等［7］实验表明，血液中的成分如白蛋白、纤维蛋白原等可以从高通透性的新生血管中渗漏出来。这可能是新生血管结构上缺乏基膜或基膜不完整和血管内皮细胞间连接疏松的结果。在增殖性糖尿病视网膜病变（PDR）中，毛细血管闭塞缺血而出现视网膜新生血管、白蛋白等成分可以从高通透性的新生血管中渗漏出来，使视网膜水肿加重，缺血缺氧加重，进而又促进了新生血管的生长。斑块内新生血管的高通透性对粥样硬化病变的发展有着重要意义。渗漏的蛋白成分还可以引起炎症细胞的浸润和炎症反应的发生，同时，含IgG、IgM的炎症细胞也可从新生血管中渗漏出来，参与AS的发展。Groszek［8］指出，随着AS的进展，纤维帽形成后成为脂蛋白进入管壁的屏障，此时，伸展入斑块的具有高通透性的新生血管成为斑块中脂蛋白的主要来源。通过这种途径使得在中晚期AS病变中，在纤维帽覆盖的情况下斑块中的脂质积聚仍能继续进行。具有高通透性的新生血管还能为斑块区提供参与AS发生发展的生长因子和细胞因子。
2.3 内分泌 O’Brier等的研究发现，新生血管的内皮不仅可以表达细胞黏附分子(如VCMA-1、ICAM-1、E-选择素等)，而且其表达是动脉管腔内皮表达量的2倍［9］。在粥样硬化病变中，细胞黏附分子引起血管内白细胞向病变处趋化、聚集，致使斑块局部炎细胞增多。炎细胞可产生γ-干扰素（INF-γ）、肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素-1（IL-1）等细胞因子［10,11］，激活巨噬细胞和平滑肌细胞并使其生成基质金属蛋白酶，从而降解基质，削弱纤维帽，导致斑块破裂和不稳定型心绞痛的发生。
2.4 新生血管内皮细胞的增殖与激活状态 唐仕波等［12］应用免疫组织化学技术研究了糖尿病患者视网膜前新生血管膜血管内皮细胞的增殖状况及其激活性。发现约80%PDR增殖阶段，全部PDR新生血管内皮细胞均处于激活状态。同时，临床观察显示：新生血管膜血管内皮细胞的增殖与激活反应与疾病的临床发展有密切的关系：患者的发病年龄越早，其增殖组织中含有越多激活的处于增殖期的血管内皮细胞。另外，增殖病变早期的血管膜中含有较多激活的血管内皮细胞。这些发现揭示了新生血管膜内皮细胞参与了新生血管膜的形成和PDR的进展过程，其增殖和激活状态可以认为是评价患者预后的一个重要因素。实验显示血管内皮细胞激活后可分泌淋巴细胞集落刺激因子［13,14］，它们具有促有丝分裂作用，对成纤维细胞、平滑肌细胞，内皮细胞自身和造血细胞具有趋化作用。另外，激活的血管内皮细胞也能产生血管生成因子，如15-羟花生四烯酸（15-HETE）是一种重要的花生四烯酸代谢产物，体外培养显示可刺激人视网膜微血管内皮细胞迁移，活体显示可刺激角膜新生血管化［15］。
3 抑制血管新生的因素
新生血管在糖尿病视网膜病变、动脉粥样硬化等疾病中具有重要的病理生理意义，所以抑制血管新生是防治这些疾病的关键。目前，在研究中的血管新生抑制剂有很多种，归纳起来有以下几类：（1）阻断VEGF：①PF-4等能非特异性阻断VEGF与VEGFR结合，抑制血管内皮细胞增殖、游走，阻止新生血管形成。②一些小分子化合物，如SV1498等可阻断VEGF受体下游的信号传导。③VEGF的反义cDNA可阻断VEGF基因表达［16］。④VEGF抗体如VEGF的可溶性受体等。（2）血管抑素：血管抑素能抑制内皮细胞增殖，促进其凋亡，并能抑制内皮祖细胞生长［17］。（3）内皮抑素：内皮抑素能抑制内皮细胞迁移和诱导其凋亡［18］。（4）纤溶酶原Kringle5：纤溶酶原Kringle5能使血管内皮细胞生长周期静止，促其凋亡［19］，特异性抑制血管内皮细胞增殖、迁移和新生血管形成。
总之，新生血管具有结构简单，易破裂出血，通透性高，增殖旺盛等生物学特性，这些性质在相关疾病的发生发展中起重要作用。新生血管的生物学特性还有待进一步研究，这将有助于探索相关疾病的发病机制，并可为其防治提供新的方向。
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(编辑：夏 琳)
作者单位： 200025 上海,上海交通大学医学院附属瑞金临床医学院
200025 上海,上海交通大学医学院附属瑞金医院眼科