真菌性鼻窦炎研究进展

    真菌性鼻窦炎（fungal sinusitis，FS）又称霉菌性鼻窦炎，是指鼻窦黏膜组织，甚至骨质的真菌感染性疾病，或鼻窦黏膜对真菌的反应性疾病，或真菌在鼻窦内呈团块状积聚的一类鼻窦常见的炎性疾病。1965年Hora首次将真菌性鼻窦炎分类为：急性暴发性、慢性无痛性、真菌球、变应性真菌性鼻窦炎。前两者属侵袭性，后两者属非侵袭性。杨华等［1］对1984～1988年及1994～1998年各5年间上颌窦真菌病的发病情况及表现进行统计，表明真菌性上颌窦病的发病率有较明显的增高趋势。由于不同类型的真菌性鼻窦炎的病理、生理表现不同，治疗及预后也不同，所以对其明确诊断显得尤为重要。临床中出现诊断依据不充分，分类不明确或混淆的现象［2］，为提高对该病的进一步认识，指导正确、规范治疗，在此就真菌性鼻窦炎研究进展进行综合叙述。

    1   病因

    1.1   病原菌   临床上常见的致病菌主要是曲霉菌［3，4］，占80％以上，其次为毛霉菌、白色念珠菌、孢子菌，这些均为条件致病菌。致病的曲霉菌主要有烟色曲霉菌和黑色曲霉菌。毛霉菌感染则相当险恶，因为其更倾向于侵入动脉弹性内膜层，形成血栓，继发缺血性血栓及出血性坏死。

    1.2   外界环境   包括气候及生活环境。湿热气候如中国南方省份的发病率相对北方高；长期经常性从事接触土壤、花盆及家禽的工作人员易罹患。

    1.3   局部因素   是部分真菌性鼻窦炎的主要致病因素之一。各种因素所致的鼻腔、鼻窦通气引流受阻，包括解剖因素如中鼻道狭窄、中鼻甲反向弯曲等；局部的慢性炎症、水肿，窦腔的分泌物潴留；同侧上列牙的病变等。

    1.4   全身因素   刘铭等［5］报道低免疫功能、低氧、低pH值血症及高血糖环境（三低一高）是真菌生存的合适条件。如：糖尿病、长期应用皮质类固醇激素、抗肿瘤药物、长期使用广谱抗生素、放疗及艾滋病病人等均为真菌性鼻窦炎的易发人群。

    2   临床诊断学

    2.1   非侵袭性

    2.1.1   真菌球   多发生在全身免疫状态正常者，与鼻窦解剖结构异常有密切的关系。女性发病高于男性。上颌窦易发病，依次为筛窦、蝶窦及额窦。单窦发病为主，也可逐渐累及一侧全组鼻窦。症状多不典型，表现为单侧鼻塞，脓涕，涕中带血，涕中污秽物或干酪样物，鼻内异味。部分病例首发症状为单侧头面部疼痛，发生在后组筛窦者可出现无任何诱因的视力下降。检查：可见单侧的中鼻道较狭窄，黏膜肿胀，可有黏稠污秽分泌物或块状物，上颌窦穿刺可冲洗出干酪样或泥沙样物。少数病例或是蝶窦病变者，鼻腔检查可无异常发现；鼻内镜检查可见窦口黏膜肿胀，或见黏稠脓液，或干酪样物。辅助检查：（1）影像学检查 X线片极易与恶性肿瘤相混淆，张书文等报道［6］CT检查见单窦或多窦均匀的密度增高影，70%以上有类金属密度的颗粒状或絮状高密度影，这种颗粒可能为霉菌内的钙盐沉积。另外，常见膨胀性骨破坏，窦腔内的病变组织可呈结节状突入周围组织，但与周围组织界限清楚［7］，以上两点可与鼻窦恶性肿瘤鉴别。（2）组织病理学特点，经PAS及Comoric-Grocott特殊染色（特殊银染色）后可见附着在鼻窦黏膜表面的真菌团块呈“洋葱球样”生长繁殖，在黏膜或与其相邻的任何组织内都没有真菌成分侵入，与真菌接触的黏膜表现出不同程度的组织增生，但是没有纤维组织增生，也没有肉芽组织形成，有部分的淋巴细胞、浆细胞及嗜酸性细胞浸润。

    2.1.2   变应性真菌性鼻窦炎（allergic fungal sinusitis，AFS）   1983年由Katzenstein首次提出，是一个特征性疾病实体。以中青年患者为主，常有特异性体质或哮喘病史。多表现为长期反复发作的，以一侧为主的双侧全组鼻窦炎、鼻息肉的症状。鼻塞，流脓涕，部分严重病例可出现面部和眶部畸形，眼球前凸，活动受限或视力障碍等症状。检查：单侧或双侧鼻腔广泛息肉组织，但以一侧明显，鼻道内积有特征性的脓涕—“变态反应性黏液”，及一种极其黏稠不易抽吸的“油灰样”分泌物，可呈黄色或绿色。部分的病例伴有眼球突出，或有视力障碍。AFS较典型的CT表现为鼻窦内软组织高密度影，似均匀毛玻璃状，或可见散在钙化点，窦腔扩大，纸板外移，窦壁骨质变薄、变形、扩张、甚至坏死。除鼻窦外，病变常扩展到眼眶引起眼球突出，其次为前、中颅窝。分泌物外形检查最为特征的是“油灰样”极其黏稠的分泌物，变态反应黏液中发现有大量不同阶段的嗜酸性细胞及其降解产物—Charcot-Leyden晶体，尤其是存在于黏膜外的变形并重新排列的真菌菌丝成分，量很少，不经过特殊银染（如Grocott）而只是在常规HE染色下，这些真菌成分很难辨认。黏膜组织学检查可见到由大量嗜酸性细胞组成的非特异性炎性细胞浸润，但不会见到真菌成分。对AFS还没有统一的诊断标准，国内外学者［5，8～10］提出AFS诊断的必要及辅助条件。必要条件：（1）包括病史、皮试及血清学证实的Ⅰ型变态反应；（2）鼻息肉；（3）特征明显的CT表现；（4）特异性的黏液涂片中可见大量嗜酸性细胞及真菌成分；（5）组织学检查没有发现真菌成分侵袭。辅助条件：（1）影像学检查可见骨质侵蚀；（2）真菌培养阳性；（3）一侧为主的双侧鼻窦病变；（4）有哮喘病史；（5）Charcot-Leyden结晶；（6）末梢血嗜酸细胞计数升高。复发的AFS只需涂片见到真菌成分和特异性的黏液中大量嗜酸细胞就可证实。关于AFS是感染性疾病还是变应性疾病？初期的认为是侵袭性真菌性鼻窦炎的早期形式，现在赵邠兰等报道［8，11］通过免疫学和免疫组织化学研究，认为AFS是真菌免疫反应介导的疾病，而不是感染性真菌病。

    2.2   侵袭性

    2.2.1   急性暴发型   病程短，发展快（24h～1周），表现为鼻腔或鼻窦黏膜溃疡及骨坏死，因血管栓塞而引起眼、鼻腔等临近器官坏死。早期表现为发热、眶部肿胀，面部疼痛肿胀，进一步头痛加剧，视力下降，神情淡漠，嗜睡，甚至死亡。本病常伴有某些全身易感因素，包括代谢性酸中毒倾向，全身免疫功能严重抑制，如慢性肾功能衰竭、严重腹泻、胰腺炎或糖尿病、血液病、艾滋病、骨髓或器官移植后。检查：早期，鼻甲黏膜苍白，此缺血表现易被忽略；晚期，鼻黏膜黑色及鼻甲坏死，鼻中隔结痂及坏死，球结膜红肿，突眼，颈强直至昏迷。毛霉菌和曲霉菌为致病菌，组织病理学检查黏膜内有大量的真菌成分，尤其血管内有真菌团块栓子，引起血管炎、血管栓塞、出血和组织坏死，黏膜组织无炎性细胞浸润，邻近器官破坏严重。

    2.2.2   慢性侵袭性真菌性鼻窦炎（chronic invasive fungal rhinosinusitis，CIFRS）   李永奇等［12］提出CIFRS的概念是：缓慢进行性组织侵犯的真菌性鼻窦炎，其早期的病程、临床症状和鼻窦CT特征与非侵袭性真菌性鼻窦炎相似，但窦内病变多为泥石样物并伴多量稠脓，窦黏膜多表现为剧度肿胀、暗红色、质脆、易出血和表面颗粒样改变或黏膜呈黑色、坏死样改变。如果临床症状同时有血性涕或严重头痛、鼻窦CT表现多窦受累或骨质破坏，则应高度怀疑。确诊要依据组织病理学检查。

    3   治疗

    3.1   手术治疗   传统的手术有Caldw-Luc手术、鼻外进路筛窦蝶窦开放术、鼻侧切开术，以上手术损伤大，病人痛苦大。鼻内镜手术开展以来，多采用经鼻内镜手术。不同类型的真菌性鼻窦炎手术治疗原则不同。鼻窦真菌球首选手术治疗，原则上是彻底清除鼻窦内全部真菌团块，扩大鼻窦开口，保证术后长期充分的引流及通气，从而完全改变真菌赖以生存的环境。因该病组织病理学特征真菌未侵袭鼻窦黏膜，故没有必要去除黏膜，术后需要长期鼻内镜随访，不需要全身用药。1998年Mabry等［13］提出对变应性真菌性鼻窦炎依靠鼻内镜技术行“保守但彻底”的手术。术后有复发情况，原因为鼻窦内真菌成分没有完全清除，患者的变态反应状态没有得到控制。因此，为了降低术后复发率，术后必须配合系统的免疫治疗及抗真菌治疗，抗真菌治疗包括抗真菌药物或双氧水冲洗术腔。侵袭性鼻窦炎，由于鼻窦黏膜或血管内真菌及栓子的浸润，手术原则是鼻窦黏膜清创术，必要时扩大清除范围，彻底清除鼻窦内坏死组织，直至完全暴露出新鲜组织，同时配合使用大量的抗真菌药物治疗。刘铭等［14］总结鼻内镜手术治疗40例非变态反应真菌性鼻窦炎，优势是：（1）清除病变彻底，使病窦建立足够的通气及长期引流通道，从而彻底改变真菌菌落赖以生存的微环境，降低复发率；（2）鼻窦功能保好，患者所受痛苦轻，术后几乎没有后遗症状；（3）便于术后观察术腔情况，对于个别复发病例，还可以再次于内镜下清除病变而获同样效果。

    3.2   药物治疗   （1）抗真菌药物。常见的抗真菌药有：酮康唑、两性霉素B、伊曲康唑、制霉菌素、氟康唑，两性霉素B为广谱杀真菌药，对毛霉菌、曲霉菌、隐球菌属、组织胞浆菌属、芽生菌属、副球菌属、球孢子菌属和一些念珠菌属等都敏感。毒副作用有：急性肾衰竭、贫血、粒细胞减少等。伊曲康唑和氟康唑安全性虽优于两性霉素B，但仍可引起心律异常、肝功能障碍等。用药途径有全身用药及局部用药，由于非侵袭性真菌性鼻窦炎并无组织上的真菌感染，而是鼻窦黏膜对真菌抗原性的反应性改变，因此全身应用抗真菌药物治疗是不必要的，也是无效的［9］。可用抗真菌药局部冲洗。对于侵袭性鼻窦真菌病，由于真菌感染鼻窦黏膜、腺体、血管或骨质，需要全身应用抗真菌药，国外文献报道对侵袭性鼻窦真菌病，抗真菌药的应用不得少于6周。（2）类固醇激素：主要用于治疗AFS，包括全身及局部用药。目前，多被采用的是口服强的松，控制剂量是每日1mg/kg，4或8周后根据术腔情况调整剂量乃至最小维持剂量。术后鼻内用类固醇制剂可控制病情，此方法尤适宜于儿童，成人可作为辅助治疗。

    3.3   免疫治疗   是治疗AFS最切实的方向［10］，2001年Marple总结AFS免疫治疗方案：（1）在成功的鼻窦内镜手术和证实AFS诊断后，行真菌和非真菌吸入性抗原量化皮肤试验和RAST检测特异性IgE抗体，确定治疗方案并得到患者的同意；（2）告之患者尽量避免吸入真菌；（3）制备1小瓶所有阳性真菌抗原浸液和1小瓶所有阳性非真菌抗原浸液，分别做皮肤滴定试验；（4）免疫治疗每周1次，逐渐增量直到耐受量，真菌和非真菌抗原浸液分别注射于两上臂，以观察每种变应原的局部反应；（5）规则地观察患者，如出现局部反应或鼻部症状和（或）体征加重应调整剂量，定期行鼻内镜检查，观察有无变应性真菌性黏蛋白再积存或鼻息肉复发，并进行术腔冲洗、清理和配合药物治疗。

    【参考文献】

    1   杨华，倪道凤.上颌窦真菌病发病趋势初步分析.耳鼻咽喉—头颈外科，2000，7（1）：14-16.

    2   顾之燕.真菌性鼻-鼻窦炎的诊断.临床耳鼻咽喉科杂志，2003，17（5）：257-258.

    3   农辉图，李菊裳，黄光武，等.鼻腔鼻窦真菌病的真菌学和临床诊疗研究（附51例报告）.耳鼻咽喉—头颈外科，2000，7（1）：3-8.

    4   杨秀敏，王毓新，刘铭，等.100例真菌性鼻窦炎的病原菌分析.耳鼻咽喉—头颈外科，2000，7（1）：9-13.

    5   刘铭，刘华超，韩德民.鼻及鼻窦的霉菌性疾病.耳鼻咽喉—头颈外科，2000，7（4）：252-256.

    6   张书文，孙士铭.真菌性鼻窦炎的CT与临床诊断.临床放射学杂志，2002，21（10）：778-780.

    7   古庆家，梁传余.真菌性鼻窦炎54例临床分析.耳鼻咽喉—头颈外科，2003，10（2）：110-111.

    8   赵邠兰，李同英，顾之燕，等.变应性真菌性鼻-鼻窦炎研究进展.耳鼻咽喉—头颈外科，2002，9（3）：184-188.

    9   刘天懿，董震.真菌免疫反应与慢性鼻窦炎.中华耳鼻咽喉科杂志，2001，36（5）：393-396.

    10   李华斌，许庚.变应性真菌性鼻窦炎的诊断与治疗.临床耳鼻咽喉科杂志，1999，13（11）：525-526.

    11   刘铭，周兵，刘华超，等.变应性真菌性鼻窦炎.中华耳鼻咽喉科杂志，2002，37（3）：169-172.

    12   李永奇，李源，张革化.慢性侵袭性真菌性鼻-鼻窦炎的概念和早期诊断以及治疗.中华耳鼻咽喉科杂志，2003，38（5）：370-373.

    13   Mabry RL，Maryple BF，Folker RJ，et al.Immunotherapy for allergic fungal sinusitis：Three years experience.Otolaryngol Head Neck Surg，1998，119：648-651.

    14   刘铭，刘华超，周兵，等.鼻内镜技术在霉菌性鼻窦炎的诊断及治疗.耳鼻咽喉—头颈外科，1996，3（5）267-269.

     作者单位： 234000 安徽宿州，皖北矿务局总医院耳鼻咽喉科

　　（编辑：周   蕊）