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脉络膜新生血管的治疗

来源:中华现代眼耳鼻喉科杂志
摘要:脉络膜新生血管(choroidalneovascularization,CNV),尤其是位于黄斑区的新生血管,由于是导致患者失明的主要原因之一,探讨其发生机制,寻求安全有效的治疗方法一直是眼科医师的关注热点。近几年来,除激光治疗外,多种多样的其他治疗方法也不断涌现出来,为因CNV而可能失明的患者带来了希望。1激光治疗激光治疗是目......

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    脉络膜新生血管(choroidal neovascularization,CNV),尤其是位于黄斑区的新生血管,由于是导致患者失明的主要原因之一,探讨其发生机制,寻求安全有效的治疗方法一直是眼科医师的关注热点。近几年来,除激光治疗外,多种多样的其他治疗方法也不断涌现出来,为因CNV而可能失明的患者带来了希望。

    1  激光治疗

 激光治疗是目前大多数眼科医师采用的主要有效方法之一。美国MPS研究小组的临床资料证实:黄斑中心凹外的CNV经激光治疗,避免了严重的视力丧失。黄斑中心凹旁的CNV采用激光光凝可以明显延缓视力下降的效果。黄斑中心凹下的CNV激光治疗的远期效果胜于非激光组。激光治疗的方法主要包括传统激光光凝、光动力学疗法(photodynamic therapy,PDT)、经瞳孔温热疗法(transpupillary thermotherapy,TTT)以及新出现的滋养血管光凝(feeder vessel photocoagulation)和吲哚青绿介导光栓疗法(ICG-mediated photothrombosis,IMP)。

    1.1  传统激光光凝  传统的激光光凝是采用氩激光、氪激光、倍频Nd:YAG或半导体激光,在FFA和ICGA图像的指导下,对CNV病损区进行光凝,光凝斑点通过热凝固效应形成局灶性瘢痕,使CNV萎缩消退。它主要适用于经典CNV和激光治疗后复发性CNV。对于隐匿性CNV、较大CNV、伴有视网膜色素上皮脱离的患者禁用。激光光凝治疗CNV疗效具有一定局限性。有研究者曾对激光治疗和单纯进行观察随访的近视患者进行了比较,发现在治疗后2年激光组患者视力有明显的提高,而在5年后已没有临床意义[1]。其他研究报道也发现了类似结果。这有可能是因为激光光凝斑尤其是位于黄斑中心凹旁的光凝斑的扩大[1],导致了中心视力的下降。而在老年性黄斑变性患者中,Sisak等[2]报道术后新生血管膜完全封闭者为70%,其中20%患者在术后1个月复发,30%在术后2年复发。激光治疗早期的效果明显,但随着随访时间的延长,由于复发性的CNV,中心视力受到影响。因此对于所有经激光治疗的CNV眼,治疗后应定期随访视力和眼底情况,如果发现有可疑复发,应行FFA和ICG检查,确定是否进行再次激光治疗。激光治疗的缺点主要是在治疗黄斑中心凹下的CNV或中心凹旁的CNV时,尽管仅对新生血管组织光凝,其凝固效应也会影响到中心凹,造成中心视力的损害。并且光凝所引起的视网膜表面收缩,同样也会波及中心凹,从而损害中心视力。因此一般推荐治疗中心凹外和离中心凹较远的中心旁CNV。另外,激光光凝治疗还可能出现角膜损伤、晶体混浊、脉络膜缺血、视网膜血管炎等并发症。

    1.2  光动力学疗法(PDT)  PDT是一种非侵入性的CNV治疗方法。该方法采用肘静脉注入光敏剂,15min后使用半导体激光(689nm)进行照射,治疗后病人48h内暗室避光。本方法所采用光敏剂一般毒性低,在血液中的清除率不同,易与新生血管内皮细胞的低密度脂蛋白受体结合。激光照射血管内结合的光敏剂后,被激发的光敏剂的电子从基态跃迁到激发态,再迅速回到基态。在此过程中所产生的单态氧等阻塞异常的CNV,从而导致CNV萎缩,而对神经感觉层、视网膜色素上皮层和视神经没有任何影响[3,4]。因此适合治疗黄斑中心凹下的CNV。目前可采用的光敏染料主要有:血卜啉衍生物(hematoporphyrin derivative,HPD)、苯卜啉衍生物(benzoporphyin derivative,BPD)、verteporfin、Lutertium texaphyrin (LuTex)、乙基锡初紫红素(Tin-ethyl etiopurpurin,SnET2)等。由于PDT的特殊性,其适用范围较广,国外已就其开展了多个多中心临床研究。

    1.2.1  TAP研究  即光动力学治疗老年性黄斑变性研究(treatment of age related macular degeneration with photodynamic therapy)。该研究组对PDT治疗经典型CNV为主的病例进行了4年视力和安全性全面评价。结果发现,治疗1周后经典型和隐匿型CNV的渗漏停止率分别为100%和27%。平均治疗次数第1年3.5次,第2年2.3次,第3年1.1次,第4年0.4次。与基础视力相比,治疗组一直维持原有水平,而对照组却出现视力明显下降,且有2例出现急性视力下降。

    1.2.2  VIP研究  即治疗高度近视性CNV的研究(verteporfin in photodynamic therapy)。他们对PDT治疗高度近视隐匿型CNV的视力、对比敏感度及安全性进行3年的评价,结果PDT治疗平均次数第1年3.5次,第2年1.9次,第3年0.4次。治疗组视力和对比敏感度与基线重叠或稍有改善,而对照组则均明显低于基线。

    1.2.3  VIM研究  即对微小经典型CNV进行PDT治疗的研究(visudyne in minimally classic CNV trail)。该研究主要是采用减少光辐射率的RF组(300mW/cm2,25J/cm2)和标准辐射率的SF组(600mW/cm2,50J/ cm2)来治疗中心凹下的微小经典型CNV,从而观察减少光辐射率是否会减少视力下降的危险性及可以接受的安全性。结果发现术后2年,RF组有26%病例出现视力下降,而在SF组占53%;RF组有5%病例发展成经典型CNV,而SF组有3%[5]。因此VIM研究组推荐使用小剂量来治疗微小经典型CNV。

    1.2.4  VER研究  即PDT早期重复治疗研究(verteporfin early retreatment trial)。由于出现CNV复发主要是在术后6个月,因此该研究将术后前6个月内的重复治疗时间为2个月(A组)和3个月(B组),术后6~12个月两组均是间隔3个月接受治疗。结果显示术后1年两组视力并无统计学差异[6]。采用PDT联合治疗也是CNV治疗研究的一个方向。Kubicka-Trzaska等[7]采用PDT联合ICG来治疗CNV,结果3例病人CNV完全萎缩,5例病人CNV部分萎缩,3例没有改变,1例进行性发展;6例病人视力提高,5例没有改变,1例下降2行。以上临床研究与国内的许多相关研究均表明,尽管PDT的并发症有视网膜色素上皮撕裂、萎缩、视功能障碍、黄斑孔、“热点”产生,及注射部位反应、注射相关疼痛、光过敏等眼部或全身不良反应[8],但PDT治疗CNV还是安全有效的,并且选择性强,周围组织不受损伤,中心视力不受影响。但是该方法CNV复发率高,且光敏剂价格昂贵,尽管可以重复治疗,目前在国内开展,尚受到很大限制。

    1.3  经瞳孔温热疗法(TTT)  TTT是运用半导体激光(810nm)的大光斑(0.5~3mm)、长时间(1~10min)近红外光照射,经瞳光将热能输送到脉络膜、色素上皮及眼底的异常血管组织,从而达到治疗眼底肿瘤、新生血管的目的。由于半导体激光在组织中穿透力强,且不被叶黄素层吸收,能够穿过视网膜色素上皮,到达脉络膜,并且对神经纤维层损伤少,因此是治疗CNV的理想光源。TTT使被照射组织升高温度的幅度(最多10℃)明显低于传统的激光光凝。目前认为TTT治疗是通过温热效应使CNV萎缩,且TTT使局部组织低升温,诱导细胞凋亡,使血管形成血栓,并可阻止视网膜色素上皮的迁移和增生;低升温也可诱导视网膜组织热休克蛋白的表达,提高组织的耐热能力,减少邻近组织的损伤。TTT可治疗各种类型的CNV。一般根据CNV的大小采用不同直径的光斑和能量,对于激光参数目前尚无统一的参考标准。TTT治疗的疗效还是令人鼓舞的。有研究报道,术后2年60%患眼的黄斑渗出完全吸收,37.5%患眼的视力提高或保持稳定[9]。Newsom等[10]也获得了类似的结果,术后28个月,经典型CNV 11眼有9例完全关闭,2例保持稳定;隐匿型CNV 25眼中有23例稳定,2例复发,其中1例发展成经典型CNV。虽然TTT治疗CNV是通过温热效应,但是半导体激光在穿过视网膜色素上皮的同时,仍有部分被色素上皮吸收,局部产生温热效应,在视网膜上留下瘢痕;而且TTT不能阻止脉络膜视网膜的萎缩和视网膜下纤维化的出现和发展[9],这些都可以形成中心暗点,造成视功能障碍,使视力下降。另外,TTT的并发症还包括白内障、葡萄膜炎、视网膜下色素播散、黄斑梗死、眼底出血、血管渗出增多、纤维化增加等。

    1.4  滋养血管光凝  滋养血管(feeder vessels,FVs)是CNV的供血血管,通过对FVs光凝,可以使其闭合,近而使CNV萎缩。首先先进行动态眼底血管造影(ICGA或联合FFA),确定FVs,然后进行光凝。所用光凝可以是氩激光、染料激光或半导体激光。激光时分两步进行:首先对FVs两侧激光,然后对FVs表面进行激光照射。激光照射后定期行ICGA检查,明确FVs和CNV是否闭合、持续存在及有无复发。Staurenghi等[11]对15例AMD病人的FVs进行光凝,结果发现:经过一次或多次光凝,有40%CNV闭合,33%病人视力提高,47%视力保持稳定。而Shiraga[12]研究后也发现,激光光凝成功率为70%,68%病人的视力得到改善或保持稳定,43%病人视力达到或超过20/100。尽管FVs激光光凝可以有效地使部分CNV闭合,且能提高病人的视力,但该疗法CNV复发率高;对较宽的FVs或CNV较大的疗效不佳;且由于对FVs准确定位,需要进行昂贵ICGA造影,一定程度上限制了其广泛的应用。

    1.5  吲哚青绿介导的光栓疗法(IMP)  Costa通过实验和研究发现,ICG介导的PDT可以使CNV闭合,于是经过改良,提出了IMP的概念。首先进行眼底血管造影,明确病变的位置,然后两次静脉注射ICG(间隔20min),第二次静脉注射ICG后的一定时间内(一般2min后),使用半导体激光对病变部位进行低能量、长时间、连续照射;10min后对前述部位再次照射。IMP的作用原理是光动力学效应和阈下热效应共同作用的结果。ICG分两次照射,可以使光化学反应达到最大:第一次注射使病变处通透性异常的脉络膜血管壁染色,第二次则使血管内有高浓度的ICG聚集。2min后再进行激光治疗,可使循环中的ICG浓度降低,避免造成对视网膜损伤。IMP所需要的效应是TTT的副反应,因为激光能量吸收中心是位于血管内ICG,而不像TTT中能量吸收在血管外的内源性色素(视网膜色素上皮细胞和脉络膜色素细胞),血管内皮的损伤是热传递的结果。IMP一般是对CNV的长入部位进行激光照射(ingrowth-site ICG-mediated photothrombosis,ISIMP)。第一次照射是使CNV长入部位形成小的血栓,然后血栓顺血流进入CNV血管网,只有进行第二次照射,才能使血管闭塞。Costa等先后对继发于AMD、血管样条纹和病理性近视的黄斑中心凹下CNV进行了ISIMP。在血管样条纹病人(5例5眼)中,术后48周视力平均上升6.1行;随访1年,3眼荧光无渗漏,2眼渗漏极轻;视网膜水肿均减轻[13]。在6例病理性近视病人中,5眼视力提高1行或1行以上;4眼荧光渗漏消失,2眼轻微渗漏;视网膜水肿均减轻[14]。IMP治疗CNV安全、有效,费用便宜,操作简单。但由于观察病例少,随访时间短,还需要进一步观察。

    手术治疗

 手术治疗主要有黄斑手术剥膜和黄斑转位。

    2.1  手术剥膜  主要是手术剥离黄斑下的CNV。对于手术的疗效临床报道结果不一。Bottoni等[15]报道在65只术眼中,随访16个月时视力提高至少2行者占45%,稳定者37%。Uemura等[16]也有令人鼓舞的结果:在术后24个月,48只术眼中有39%病人视力得到提高,26%视力稳定。然而,在Ruiz-Moreno[17]的报道中却发现视力没有临床意义上的改变,并且术后CNV的复发率在8%~57%伴有RPE的萎缩。

    2.2  黄斑转位  黄斑转位是把位于CNV上的黄斑神经感觉层转位到健康的RPE和脉络膜血管区域,可分为黄斑转位并360°视网膜切开和局限性黄斑转位。

    2.2.1  局限性黄斑转位  该手术创伤性小,并且比黄斑剥膜手术术后视力好。Glacet-Bernard等[18]发现术后10个月,67%手术眼视力提高,其余手术眼视力稳定。Ichibe等[19]也发现术后手术眼视力均有提高。在Tano[20]的报道中,有82%的手术眼早期视力得到提高,但在最后随访时只剩下29%手术眼视力提高。71%手术眼的最终视力低于术后最佳视力。视力的降低可能是由CNV的复发和进行性的萎缩造成。局限性黄斑转位的主要缺点是术后黄斑转位的预测性差,且转位的幅度小,其并发症包括视网膜脱离、视网膜裂缝及黄斑皱褶等。

    2.2.2  黄斑转位并360°视网膜切开  与局限性黄斑转位相比,该手术优点在于允许黄斑区有更大的移位,因此可以更易移位到健康的RPE区,从而降低CNV复发的几率。但该手术技术要求较高,并且需要同时对眼球的肌肉进行矫正,以避免术后复视的产生。Fujikao等[21]发现,术后6个月,8只手术眼视力提高,2只手术眼视力稳定,只有1只手术眼视力下降;7只手术眼的视力在20/50以上。在2004年美国眼科学术会议上,有报道称,51只手术眼中有55%视力提高,视力稳定25%,视力下降20%;47%术眼视力可达到20/40以上。它的缺点主要是手术复杂,并发症包括视网膜脱离、增殖性玻璃体视网膜病变、术后复视、CNV复发等。该手术一般适用于1眼健康,而另1眼有黄斑下CNV伴健康神经感觉层的病人[21]。

    3  放射治疗

 (radiotherapy,RT)自从Chakravarthy等[22]在1993年最早报道了采用低剂量放射的方法治疗AMD后,放射治疗CNV一度成为一个研究热点。它可以使网膜下新生血管萎缩。有学者研究了不同放射总剂量及其分剂量对AMD治疗的效果,但各家结果不一,这也许和选择病人和病情的状态不同有关。Churei等[23]认为RT对隐匿型CNV或混合性CNV比对经典型CNV治疗有效。但是随着研究的增多,人们逐渐发现放射治疗的效果并不尽如人意:短期内(6个月)可以提高视力,随着随访时间的延长,它却并不能阻止视力下降[24,25]。RT的副作用有放射性白内障、放射性的视网膜病变等。当放射总剂量超过45Gy,放射性视网膜病变的几率大大增加;当剂量超过60Gy时,将对视神经产生影响[26]。

    4  药物治疗

    4.1  激素疗法  激素不仅具有抗炎作用,还有直接抑制血管的效果。激素联合PDT的疗法已取得了一定的效果。Anecortave acetate是一个新合成的激素,它避免了常规激素的不良反应,如激素性白内障和激素性眼压升高。有学者将其与verteporfin、PDT联合治疗AMD,结果显示在视力上并没有统计意义上的差别,术后1年时verteporfin组视力稳定者49%;而在Anecortave acetate组有45%。有学者还尝试了将激素与TTT联合用于治疗CNV,结果表明尽管没有统计上的意义,但是术后6个月的视力和术后的复发率要稍好于对照组,最终结论还需要进一步的观察随访[27]。但是,由于激素都是由玻璃体注射给药,因此存在着相关的并发症。

    4.2  VEGF  VEGF是形成新生血管的主要因子之一。任何减少VEGF作用的药物都可以抑制新生血管的形成。Pagaptanib是一种已通过FDA认证的可以应用于临床的药物,它可以和VEGF的同源体结合,起到抗感染、抑制血管形成、抗血管渗漏的效果。它可以作用于任何类型的CNV,可减少视力降低的几率,尤其是术后1年效果更为明显[28]。Ranibizumab是VEGF的抗体,它无论单独使用或联合治疗,同样有着抗血管渗漏的作用[29]。同样,这种药物也是通过玻璃体注射给药,因此也存在着相关的并发症。

    4.3  免疫疗法  通过玻璃体腔内或视网膜下间隙注入一种Icon或Icon的蛋白,后者可以特异性地与表达TF因子的血管内皮细胞结合,诱导细胞溶解,从而抑制新生血管的形成[30]。该方法目前还只处于动物实验阶段。

    5  小结

 CNV治疗是目前眼科的研究热点,激光治疗是采取的主要手段,其中传统的激光方法和TTT是目前国内主要的治疗方法,尽管PDT在国际上已得到认可,但是由于染料剂的价格昂贵,在国内应用受到很大限制。随着新的治疗手段和几种方法联合应用的产生,相信对CNV的治疗将来可能不再是一个难点。

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     作者单位: 200025 上海,上海交通大学医学院附属瑞金医院眼科

  (编辑:周  蕊)

作者: 张琼,张士胜王玲 2006-9-5
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