氧自由基清除剂在小儿疾病中的应用

    氧自由基(OFR)与人体许多疾病的病理生理过程有密切关系，抗OFR药物的实验及临床研究为多种疾病的防治开拓了一条新的途径。OFR对机体既有利又有弊，机体在多种物质代谢过程和酶促反应时均不断地有OFR生成，同时存生着消除OFR的酶系统，如超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSHPX)等，二者保持相对平衡，一旦失调，OFR就会影响脂质、蛋白质、糖及核酸等物质的代谢，损害机体，引起疾病。

    1氧自由基清除剂

    11酶类包括有：(1)SOD是超氧阴离子O2-的主要消除剂，目前国外已有药用酶产品。(2)CAT与过氧化物酶(POD)能使过氧化氢(H2O2)转化成水，消除H2O2的作用和毒性。(3)GSHPx是消除H2O2与许多脂类氢过氧化物(ROOH)的酶。(4)其他谷胱甘肽转硫酶、细胞色素C过氧化物酶、抗坏血酸过氧化酶、NADH过氧化物酶等都有消除OFR作用。

    12抗氧化剂(1)维生素E可还原单线态氧(1O2)，中断脂类过氧化的链式反应，防止脂类过氧化。(2)维生素C只有达到较高浓度时方可清除氧自由基，其对维持维生素E在组织中的含量起重要作用。(3)酸为羟基自由基(HO·)与1O2的消除剂，抑制脂类过氧化。(4)谷胱甘肽能消除H2O2，还能修复损伤，防止脂类过氧化物造成的损害。(5)β胡萝卜素能使氧化型有机物转变为还原型有机物，而减轻有机自由基的损伤作用。(6)辅酶Q10有较强的抗氧化性能，可抑制磷酸酶A2活性，使前列腺素及白三烯生成减少，从而减少(O)的形成。(7)别嘌呤醇能抑制黄嘌呤醇氧化酶而使(O)自由基生成及脂质过氧化物(LPO)减少。(8)甘露醇除有脱水作用外，还具有消除HO·自由基作用。(9)皮质类固醇在多价不饱和脂肪酸的双键和自由基之间起着屏障作用，防止和减轻了自由基引发的脂质过氧化反应。大剂量时可抑制多形核细胞(PMN)释放自由基，如给药太晚则疗效不佳。(10)一些甾体抗炎药，如消炎痛、二氯苯胺乙酸钠、保太松、炎痛静、阿司匹林等可通过改变细胞膜的结构，抑制辅酶Ⅱ氧化酶的活性，减少O-2的生成。还有铜蓝蛋白、去铁胺、二甲亚砜、微量元素(铜、锌、锰等)、还原型谷胱甘肽等都具有消除OFR作用。(11)中药如丹参、党参、黄芪、白术、枸杞子、菟丝子、女贞子、五味子、灵芝等补肾健脾、活血养阴之品也有清除OFR的作用。

    2用药原则

    21及早给药使清除剂及时到达病变部位，防止OFR的产生是治疗成功的关键，最好争取在再灌注或OFR尚未产生之前应用，缺氧缺血6 h内给药为最佳时机。

    22剂量宜人保证药物在一定时间内维持合适浓度。目前，常用的维生素C主张大剂量，每日05～1 g/kg，维生素E每日20～30 mg/kg。

    23用药合理针对不同疾病与病期产生的不同类型OFR选用适合清除剂。如再灌注损伤时选用别嘌呤醇、钙离子阻断剂和去铁胺。缺氧缺血性病变时选用地塞米松、甲基强的松龙。且使清除剂能与毒性OFR迅速起反应生成的新自由基毒性比原OFR毒性低，并进一步反应可恢复原有抗氧化形式继续发挥清除作用。

    24联合用药某一疾病发生时常有多种不同类型的OFR存在，故清除剂亦需联合用药发挥各成分单味的联合作用，互相补充、协同，保证最大限度对OFR的清除和猝灭作用。

    3临床疾病

    31炎症发炎时PMN在对微生物吞噬过程中产生OFR，在杀灭病原微生物的同时，对周围组织造成损伤，加剧炎症反应。某些OFR还引起炎区血管扩张，通透性增强，进一步促使炎性病变的生成与发展。

    32心力衰竭心肌缺血缺氧时，可通过黄嘌呤氧化酶氧化黄嘌呤或次黄嘌呤过程以及PMN的激活和儿茶酚胺的自动氧化等生成大量OFR，引起心肌细胞膜及亚细胞结构破坏。

    33心、血管再灌注损伤实验证明，用OFH清除剂治疗可取得明显效果，有效地保护了心肌、减少再灌注损伤范围。此外，脑肺组织的再灌注损伤也与OFR有密切关系。

    34休克感染性休克时可见重要器官及血液中LPO显著增多，这是由于感染内毒素通过补体C5a激活PMN释放出O-2导致LPO增加，损伤血管内皮细胞，致血液外渗，也参与休克病理、生理过程。

    35病毒性心肌炎据报道心肌炎患儿血及红细胞中SOD活性显著降低，O-2堆积，炎症过程中PMN、O、H2O2及溶菌酶、蛋白酶加重心肌损害。

    36新生儿缺血缺氧性脑病缺血缺氧时，脂质过氧化反应增加，丙二醛(MDA)明显升高，SOD、CAT活性显著降低，OFR生成增多，损伤神经元细胞膜及胞内超微结构，破坏前列环素(PGI2)和血栓素(TYA2)的平衡，使脑微循环障碍，加重脑损伤。

    37新生儿硬肿症缺氧感染是OFR生成增多，加之血液循环障碍，再灌注损伤，产生更多OFR，血中LPO明显升高，SOP降低。

    38新生儿呼吸窘迫综合征目前认为可能与PMN被补体和花生四烯酸等激活后释放大量OFR有关，血中SOD降低，MDA升高。

    39肺炎机体局部供氧不足时，氧不能经细胞色素氧化酶还原成水而生成O和HO·，使脂质中不饱和脂肪酸氧化成LPO而增多，SOD活性显著降低。此外放射线促使体内HO·生成，直接损伤肺组织，致放射性肺炎；某些药物在体内转化为OFR致药物性肺炎；特发性间质性肺炎的发生与OFR也有关。

    310急慢性支气管炎、哮喘、肺气肿实验证明，在此类疾病时SOD降低，LPO明显增高，据此OFR参与其发病机制和病理过程。

    311胃、十二指肠溃疡包括药物刺激及应激性溃疡、炎症，脂质过氧化反应在疾病的发生中起重要作用。O清除剂及H2O2消除剂CAT可阻止胃黏膜病变的发生。

    312胰腺炎实验中应用SOD、CAT别嘌呤醇可有效地防止病情发展，可见OFR参与了胰腺炎的病理过程。

    313肾疾病肾炎、肾病综合征、溶血尿毒综合征、急慢性肾衰竭时，O、HO·大量增加，SOD、CSHpx含量下降，OFR与发病过程有一定关系。

    314肝炎OFR作用于肝细胞膜及膜器中的不饱和脂肪酸，引起脂质过氧化，损害肝细胞，SOD明显降低，LPO显著增高，二者呈负相关。

    315免疫性疾病如风湿性关节炎时免疫复合物通过激活PMN及巨噬细胞，导致OFR产生增多，LPO增高，引起关节，肾损害。

    316血液病在营养缺乏性贫血、地中海贫血时，H2O2和脂氧过氧化物增多，引起红细胞损伤，破溶致贫血。此外，白血病时也可见SOD减少，LPO生成增多。与O等OFR通过影响DNA的代谢，直接损伤细胞的组成和间接干扰细胞的氧化还原状态有关。

    317其他缺血、感染、伪膜、药物、放射性肠炎以及内毒素休克和DIC时的肠出血、坏死现象的病理过程均有OFR参与。还有某些疾病如糖尿病、系统性红斑狼疮等自身免疫性病，脉管炎，某些口腔疾病，新生儿窒息和暂时性心肌缺血、克山病、冠心病、胎儿窘迫、过期儿、支气管肺发育不全、脑膜脑炎及药物中毒等多种疾病时OFR也参与了病理生理过程，此处不一一叙述。

   作者单位： 744500 甘肃镇原，镇原县中医医院

　(编辑：唐城)