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【摘要】 干燥综合征（sjgren syndrome，SS）是一种慢性炎症性的自身免疫性疾病，病变主要为淋巴细胞和浆细胞浸润泪腺和大小唾液腺等外分泌腺体，致使腺体破坏，引起腺体的分泌减少为特点，造成多种临床表现，但以干眼症和口腔干燥为主要症状。干燥综合征按是否伴有其他病变而分为继发性和原发性两种。儿童时期原发性干燥综合征较为少见，而继发性干燥综合征则相对较为多见，但均不易诊断，其临床表现与成人不完全相同。而且，目前对该病的病因和发病机制并不完全清楚，但初步认为：感染、环境、基因和免疫系统的参与等与该病的产生存在密切关系。本文就儿童干燥综合征的病因和发病机制研究进展进行综述。
【关键词】 干燥综合征；儿童；病因；发病机制
干燥综合征（sjgren syndrome，SS）是一种弥漫性自身免疫性疾病，主要影响外分泌腺，通常表现为因唾液腺和泪腺功能受损而导致的持久口干症和眼干症［1］。该病按是否伴有其他病变而分为继发性和原发性两种。本病患者约90%以上为女性，发病年龄大部分在30~50岁，但可见于任何年龄，包括儿童、青少年等。张乃峥等［2］统计北京患者186例中1~10岁患者占0.9%，10~20岁占2.6%，20~30岁占9.5%。儿童时期原发性干燥综合征较为少见，其病情的严重程度与腺体的受损程度并无严格相关性，甚至发现只有30%的患儿的腺体有淋巴细胞浸润［3］。干燥综合征如伴有其他病变为继发性干燥综合征，不伴随的则为原发性。一般认为主要易感人群为中年妇女，但也有儿童病例的报道［4~7］。张乃峥等［2］报道：儿童患该病的高发年龄是在10岁以前，男女比约为1∶7［5］。由于目前国内外对该病的病因和发病机制仍未完全清楚，因此，近年来人们对该病进行了大量的研究，发现病毒学、基因学、自身抗体、免疫紊乱和外分泌腺体细胞的凋亡异常等方面因素与该病的发生和发展有着密切的关系。
1 病毒感染和干燥综合征的关系
病毒感染和干燥综合征的发病虽然缺乏直接的证据，但目前一致认为：病毒感染是自身免疫性疾病的发病原因之一。与本病关系密切的病毒主要有巨细胞病毒、丙型肝炎病毒（HCV）、逆转录病毒和EB病毒等。
作者单位： 200001 上海，上海交通大学医学院附属仁济医院
1.1 巨细胞病毒 巨细胞病毒感染引起B细胞浸润和抗-Ro/SSA和抗-La/SSB等抗体的产生而导致唾液腺和泪腺的慢性损伤，从而引起干燥综合征的发生，这在具有Fas介导凋亡缺陷的小鼠模型中已得以证实［8］。Zhiyan等［9］通过鼠巨细胞病毒与小鼠的泪腺滤泡上皮细胞或唾液腺滤泡上皮细胞一起孵化等一系列的实验证实：经杂交后的巨细胞病毒能浸润泪腺并能进行自我复制。
1.2 丙型肝炎病毒 Rodriguez-Cuartero等在干燥综合征患者体内发现抗HCV抗体，并在10个研究对象中发现有4个患者出现典型的干燥综合征症状：两侧腮腺增大、眼干、口干，以及类风湿因子、抗核抗体、抗SS-A抗体阳性和冷球蛋白血症［10］，但Scott等把取之于HCV引发的肝炎患者的病理标本和由HCV引发的SS患者的活检标本进行比较分析后认为：这两种病虽同是由HCV引起，但其病理机制却有显著的差别［11］。
1.3 逆转录病毒 逆转录病毒也被认为是导致SS自身免疫异常的病因之一。Talal等发现有一些干燥综合征患者体内带有抗HIV病毒编码的P30抗体；还发现被视为干燥综合征特异性临床表现的干燥性角膜炎和口干症有时也能在艾滋病患者身上表现出来，且SS患者的血清内和艾滋病患者同样有CD4+T的升高［12］。这些研究结果均说明逆转录病毒可能在干燥综合征的发病进程中发挥一定的作用。在干燥综合征患者唾液腺组织的匀浆中还发现与HIV相关的池内A型逆转录质粒的荧光，在30%的SS患者血清中可发现抗HIV壳糖蛋白的p24抗体，他们的唾液腺也表达A型蛋白样逆转录病毒的质粒［13］。有学者通过转基因鼠研究表明：具有人类T细胞白血病病毒1（HTLV-1）基因的小鼠会出现类似于SS的外分泌腺病；在取自SS患者腮腺上皮细胞的标本中也发现表达HTLV的tax基因［14］。
1.4 EB病毒 关于EBV在干燥综合征发病机制的作用并不太清楚。但有文献报道在干燥综合征患者病灶内浸润的淋巴细胞和唾液腺表皮细胞内均发现有EBV抗原和EBV的DNA，从而提示EBV感染在干燥综合征的发病机制中可能起重要的作用［15］。
已经明确：病毒感染能促进被感染部位细胞的凋亡，这些感染的病毒还能刺激人体免疫系统B细胞多克隆增殖并产生自身抗体，若这些被激活的B细胞持续存在，很可能因被再刺激而导致自身免疫性疾病的发生。病毒还可以激活抗原递呈细胞，使之递呈自身抗原，也可以导致自身免疫性疾病的发生。
2 遗传因素和SS发病的关系
SS是一个多基因疾病，具有遗传倾向性。干燥综合征先证者的亲属患其他自身免疫性疾病的概率比普通人群大大升高。
有学者发现，SS患者体内的某些HLA二类抗原的表达频率有所增加，与干燥综合征关系最紧密的是MHC二类分子，尤其是HLA-DR和HLA-DQ，而B8、DRw52和DR3在具有西欧和北欧背景的高加索患者中表达较多，B8的升高可能与HLA-DQB1*03有关，HLADQ-B1 CAR1/CAR2在本病患者体内出现的频率远远高于普通人群［16］。中国人则与HLA-DR3、DR2、DRW53相关［1］。研究还发现：在HLA-DQ位点上如为DQ1和DQ2杂合子，容易产生高滴度的抗SS-A或抗SS-B抗体［17］。
HLA单倍体的多态性可能与干燥综合征的病情相关。近期研究发现：和SS发病相关的可能是某些HLA单倍体型，如HLA-DRB1*0301-*1501单倍体型。另外还发现与抗Ro-52抗体相关的基因有HLA-DQA1*0501、DQB1*0201、Ro52基因的第3内含子C/T基因型和TAP2*Bky2基因型，fas基因670核苷酸的多态性与干燥综合征显著相关［18］。
Hoppenijs等［19］报道了1例由遗传性C1q基因功能障碍而引发干燥综合征的四岁儿童病例。他认为是由于不能合成C1q而导致免疫复合物不能形成，无法有效清除自身抗原，从而引发自身免疫病-干燥综合征的发生。
3 免疫失调和SS发病之间的关系
免疫失调主要表现为显著的自身免疫持久化。细胞抗原是自身免疫反应中无所不在的各种免疫分子攻击的目标，而这些免疫分子并没有确定的分布部位，也没有相应的蛋白质结构和功能［20］。
在干燥综合征患者中的外分泌腺体细胞被认为是自身免疫分子攻击的目标。Yuichi等［21］通过NZB/W小鼠模型发现:在小鼠的血清内抗自身细胞毒性抗体升高，并推测在小鼠的唾液腺和腮腺内可能存在某种病毒共同抗原或在两腺体的外分泌腺体细胞内隐藏着病毒感染后的产物。T细胞和B细胞对表达在外分泌腺体表面的自身抗原产生的异常免疫反应，导致了干燥综合征的发生并出现特异的临床表现：口干症和干燥性角膜炎。
尽管在干燥综合征患者体内的各类免疫细胞都被认为发生了一定的病理变化，但人们普遍认为CD4+T细胞在该病的发生和发展中起着重要的作用。外周血中的CD4辅助T细胞和CD8细胞毒细胞水平与干燥综合征的病情严重程度有关，在疾病初期，免疫学改变主要为唾液腺的T淋巴细胞浸润，大约75%的细胞为T淋巴细胞，其中2/3为CD4辅助T淋巴细胞，其余为CD8细胞毒细胞，即主要为辅助/诱导CD4亚型以及表达黏附分子LFA-1的细胞，在唾液腺淋巴细胞浸润明显的组织内可见到大约有2%的树突状细胞和HLA-DR及B7共刺激分子表达增强的细胞［22］。表达这些分子的细胞能确保以抗原呈递的方式激活T淋巴细胞。众所周知，T淋巴细胞是一种重要的免疫活性细胞，CD4+T细胞和CD8+T细胞是T淋巴细胞中功能相异的两个亚群，在免疫应答中分别发挥正、负调节作用，从而形成T细胞网络。在SS患者结膜中CD4+T/CD8+T细胞比值比正常对照组显著升高，并释放淋巴因子干扰素-IL-2，IL-2促进B细胞活化形成浆细胞，从而产生自身抗体如Ig~、Fc抗体和抗核抗体，这些自身抗体的出现也预示着免疫耐受机制的破坏［23］。T淋巴细胞在未接触特异性抗原刺激之前，以未致敏细胞（CD4 CD45RA+）形式存在，主要参与机体对未接触过的抗原起免疫应答;在受特异性抗原刺激后，未致敏的T淋巴细胞转变为记忆性T淋巴细胞（CD4+CD45RA）并出现克隆扩增，对已接触过的抗原发生迅速而有效的免疫应答［24］。
有学者发现B淋巴细胞和浆细胞约占干燥综合征患者病灶浸润细胞的20%，它在该病的发病机制中主要表现为多克隆增殖异常和单克隆增殖异常［25］。
多克隆增殖异常：多克隆B细胞高反应性是原发性干燥综合征最重要的免疫现象，导致高丙种球蛋白血症和不同的抗体的产生：如抗-Ro/SSA和抗-La/SSB（95%）、RF、抗甲状腺球蛋白抗体（25%）、抗微粒体抗体、抗组蛋白抗体、抗-U4/U6snRNP-特殊抗体、抗自身血小板GP Ⅱb-Ⅲa抗体复合物、抗单链DNA抗体、冷球蛋白类、ANCA和抗自身泪腺和唾液腺的沉淀抗体［26］，大约有33%的患儿有抗-Ro/SSA和抗-La/SSB中的一种［27］。
单克隆增殖异常：SS患者淋巴瘤的（主要为B细胞性）发病率高出正常对照组的40多倍，目前认为SS并发淋巴瘤及腺外表现与单克隆球蛋白增多有关［25］。
4 细胞因子和其他
随着对干燥综合征研究的深入，人们对细胞因子在该病的发病机制中所起的作用越来越重视。淋巴细胞在外分泌腺浸润在干燥综合征的发病机制中起着重要的作用，但这一浸润过程被认为与细胞因子及其受体关系密切［27］。
通过RT-PCR技术和动物模型证实一些细胞因子如肿瘤坏死因子、淋巴细胞毒素α（LTα），IL-1β存在于炎症部位［28］。Esch对一组42个患者的病灶进行研究发现：在病灶处除了IFN以外还有IL-2、IL-12、IL-18和TNF等与Th1有关的细胞因子的mRNA，但却没有发现与Th2相关的IL-4的mRNA存在的证据［29］。IFN由激活的CD4 T细胞、CD8 T细胞和NK细胞产生，能促进Th0细胞向Th1细胞分化。有研究表明，IFN一方面可以通过调控死亡因子及其受体、细胞存活相关受体（如IL-15R）的表达，直接调节抗原特异性CD8+T细胞的凋亡过程［30］。
分析Th1/Th2细胞所分泌的细胞因子在外周血的循环模式和细胞因子mRNA在唾液腺组织的表达以及其基因表达的多态性，可以发现原发性干燥综合征患者具有Th2高反应性，IL-6和IL-10的水平增高［31］。Hulkkonen等［32］通过ELISA方法发现原发性干燥综合征患者血液中的IL-6浓度高于正常对照组，伴随其他症状的患者比单纯干燥综合征患者更高。其浓度与唾液腺活检分级和临床症状出现的多少呈正相关；还发现其和该病患者的遗传基因类型有关。等位基因G纯合子与G/C杂合子及等位基因C纯合子比较，有较高的血清IL-6水平、较高的IL-6基因的转录活性及较高的可诱导的IL-6反应［33］。
TGF-β家族主要有抗原激活的T细胞和LPS激活的单核/巨噬细胞分泌，TGF-β1可抑制很多类型的细胞生长，拮抗淋巴细胞反应、抑制淋巴细胞增殖、抑制CTL成熟、巨噬细胞的激活和抑制炎症反应性细胞因子的作用，并作为一种信号关闭免疫应答并抑制炎症反应［34］。Mason等［35］学者用免疫过氧化物酶染色和图像分析光度测量法对干燥综合征患者和正常对照人群的唇腺切片进行研究，在SS患者的大多数淋巴细胞、成纤维细胞、上皮细胞和唇腺及腮腺的导管内皮细胞胞浆内均能发现TGF-β，并发现导管内皮细胞内的阳性程度高于腺体细胞；TGF-β3强于TGF-β1和TGF-β2，而正常人的淋巴细胞胞浆内很少表达三种TGF-β亚型。
现在认为外分泌腺腺体细胞的凋亡在该病的发病机制中也占有一定的地位。正常腺上皮细胞不表达HLA-Ⅱ类分子，而有学者发现患者下颌下腺的上皮细胞高水平表达HLA-Ⅱ类分子。另还有研究发现：SS患者的唾液腺上皮细胞能表达共刺激分子CD80和分泌多种促炎细胞因子如IL-1、IL-6等。虽然腺上皮细胞不是专职抗原递呈细胞，但当受到局部非特异性感染中所产生的IFN、TNF-β等细胞因子的诱导，可以表达HLA-ⅡA类分子，进而也可能向淋巴细胞递呈自身抗原，而激活的淋巴细胞又大量分泌这些细胞因子诱导更多的腺上细胞表达HLA-II类分子，加重和延续自身免疫应答，导致炎症迁延和加重腺体损伤［36］。参与凋亡的主要有T细胞和NK细胞介导的Fas-FasL途径、颗粒胞吐途径（穿孔素-颗粒酶B途径）、Bcl-2/Bax途径等。人们普遍认为：由于FasL在浸润腺体的单核细胞上表达增加，从而导致了腺体功能的破坏。Fleck等在对有Fas缺陷的B6-ipr/ipr小鼠模型和FasL缺陷的B6-gld/gld的小鼠模型的唾液腺研究中发现：缺少Fas介导的凋亡免疫细胞的免疫反应出现上调；并发现小鼠被巨细胞病毒感染后，这些小鼠发展成以多病灶浸润为特征的急性或慢性涎腺炎［37］。
位于线粒体外膜的Bcl-2家族蛋白在细胞凋亡的机制中起重要的作用，人类Bcl-2是第一个被确认的具有阻止细胞凋亡的原癌基因，而Bax是第一个被确认的具有诱导细胞凋亡的蛋白。Kong等发现Bcl-2表达在干燥综合征患者的唾液腺中浸润的大部分淋巴细胞上。最近Nakamura等发现Bcl-2和Bcl-x优先在单核细胞上表达，而Kamachi等学者则发现Bcl-2在IFN-和TNF-β的共同抑制作用下可以导致唾液腺上皮细胞的凋亡增加［25］。腺泡和导管内皮细胞的凋亡是依赖于促进细胞凋亡的因子（Fas和Bax）和抑制细胞凋亡因子（Bcl-2）之间的不平衡［31］。
另外也有学者认为雌激素的缺乏也是导致本病发病的原因之一。孙京华等［38］发现用大量的雌激素可改善BAI B／c小鼠模型的干燥综合征症状。他认为干燥综合征的发生和因雌激素下降而导致水通道蛋白减少所致腺体分泌减少有关。雌激素具有双重作用，既可以促进B细胞高反应性，SS-A／Ro抗原表达增强，调节Fas抗原和Bc1-2的表达而促使发病，也可通过抑制IL-6活性而抑制SS发病［39］。
综上所述，干燥综合征是一种自身免疫性外分泌腺体慢性炎症性疾病，病变主要为淋巴细胞和浆细胞浸润泪腺和大小唾液腺等外分泌腺体，导致以干眼症和口腔干燥为主要症状的系统性疾病。儿童时期原发性干燥综合征较为少见，而继发性干燥综合征则相对较为多见，但均不易诊断，且多发于10岁以前，其临床表现可能与成人不完全相同［26］。现已明确病毒学、基因学和免疫学等与儿童干燥综合征的发生存在密切关系，但它们是如何导致该病发生的病理机制目前尚未完全清晰。随着对这一综合征研究的不断深入，不久的将来定会明确这些致病因素是如何导致儿童干燥综合征的发生，从而为该病的防治提供新的技术和方法。
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（编辑：宋 青）
作者单位： 200001 上海，上海交通大学医学院附属仁济医院
1.1 巨细胞病毒 巨细胞病毒感染引起B细胞浸润和抗-Ro/SSA和抗-La/SSB等抗体的产生而导致唾液腺和泪腺的慢性损伤，从而引起干燥综合征的发生，这在具有Fas介导凋亡缺陷的小鼠模型中已得以证实［8］。Zhiyan等［9］通过鼠巨细胞病毒与小鼠的泪腺滤泡上皮细胞或唾液腺滤泡上皮细胞一起孵化等一系列的实验证实：经杂交后的巨细胞病毒能浸润泪腺并能进行自我复制。
1.2 丙型肝炎病毒 Rodriguez-Cuartero等在干燥综合征患者体内发现抗HCV抗体，并在10个研究对象中发现有4个患者出现典型的干燥综合征症状：两侧腮腺增大、眼干、口干，以及类风湿因子、抗核抗体、抗SS-A抗体阳性和冷球蛋白血症［10］，但Scott等把取之于HCV引发的肝炎患者的病理标本和由HCV引发的SS患者的活检标本进行比较分析后认为：这两种病虽同是由HCV引起，但其病理机制却有显著的差别［11］。
1.3 逆转录病毒 逆转录病毒也被认为是导致SS自身免疫异常的病因之一。Talal等发现有一些干燥综合征患者体内带有抗HIV病毒编码的P30抗体；还发现被视为干燥综合征特异性临床表现的干燥性角膜炎和口干症有时也能在艾滋病患者身上表现出来，且SS患者的血清内和艾滋病患者同样有CD4+T的升高［12］。这些研究结果均说明逆转录病毒可能在干燥综合征的发病进程中发挥一定的作用。在干燥综合征患者唾液腺组织的匀浆中还发现与HIV相关的池内A型逆转录质粒的荧光，在30%的SS患者血清中可发现抗HIV壳糖蛋白的p24抗体，他们的唾液腺也表达A型蛋白样逆转录病毒的质粒［13］。有学者通过转基因鼠研究表明：具有人类T细胞白血病病毒1（HTLV-1）基因的小鼠会出现类似于SS的外分泌腺病；在取自SS患者腮腺上皮细胞的标本中也发现表达HTLV的tax基因［14］。
1.4 EB病毒 关于EBV在干燥综合征发病机制的作用并不太清楚。但有文献报道在干燥综合征患者病灶内浸润的淋巴细胞和唾液腺表皮细胞内均发现有EBV抗原和EBV的DNA，从而提示EBV感染在干燥综合征的发病机制中可能起重要的作用［15］。
已经明确：病毒感染能促进被感染部位细胞的凋亡，这些感染的病毒还能刺激人体免疫系统B细胞多克隆增殖并产生自身抗体，若这些被激活的B细胞持续存在，很可能因被再刺激而导致自身免疫性疾病的发生。病毒还可以激活抗原递呈细胞，使之递呈自身抗原，也可以导致自身免疫性疾病的发生。
2 遗传因素和SS发病的关系
SS是一个多基因疾病，具有遗传倾向性。干燥综合征先证者的亲属患其他自身免疫性疾病的概率比普通人群大大升高。
有学者发现，SS患者体内的某些HLA二类抗原的表达频率有所增加，与干燥综合征关系最紧密的是MHC二类分子，尤其是HLA-DR和HLA-DQ，而B8、DRw52和DR3在具有西欧和北欧背景的高加索患者中表达较多，B8的升高可能与HLA-DQB1*03有关，HLADQ-B1 CAR1/CAR2在本病患者体内出现的频率远远高于普通人群［16］。中国人则与HLA-DR3、DR2、DRW53相关［1］。研究还发现：在HLA-DQ位点上如为DQ1和DQ2杂合子，容易产生高滴度的抗SS-A或抗SS-B抗体［17］。
HLA单倍体的多态性可能与干燥综合征的病情相关。近期研究发现：和SS发病相关的可能是某些HLA单倍体型，如HLA-DRB1*0301-*1501单倍体型。另外还发现与抗Ro-52抗体相关的基因有HLA-DQA1*0501、DQB1*0201、Ro52基因的第3内含子C/T基因型和TAP2*Bky2基因型，fas基因670核苷酸的多态性与干燥综合征显著相关［18］。
Hoppenijs等［19］报道了1例由遗传性C1q基因功能障碍而引发干燥综合征的四岁儿童病例。他认为是由于不能合成C1q而导致免疫复合物不能形成，无法有效清除自身抗原，从而引发自身免疫病-干燥综合征的发生。
3 免疫失调和SS发病之间的关系
免疫失调主要表现为显著的自身免疫持久化。细胞抗原是自身免疫反应中无所不在的各种免疫分子攻击的目标，而这些免疫分子并没有确定的分布部位，也没有相应的蛋白质结构和功能［20］。
在干燥综合征患者中的外分泌腺体细胞被认为是自身免疫分子攻击的目标。Yuichi等［21］通过NZB/W小鼠模型发现:在小鼠的血清内抗自身细胞毒性抗体升高，并推测在小鼠的唾液腺和腮腺内可能存在某种病毒共同抗原或在两腺体的外分泌腺体细胞内隐藏着病毒感染后的产物。T细胞和B细胞对表达在外分泌腺体表面的自身抗原产生的异常免疫反应，导致了干燥综合征的发生并出现特异的临床表现：口干症和干燥性角膜炎。
尽管在干燥综合征患者体内的各类免疫细胞都被认为发生了一定的病理变化，但人们普遍认为CD4+T细胞在该病的发生和发展中起着重要的作用。外周血中的CD4辅助T细胞和CD8细胞毒细胞水平与干燥综合征的病情严重程度有关，在疾病初期，免疫学改变主要为唾液腺的T淋巴细胞浸润，大约75%的细胞为T淋巴细胞，其中2/3为CD4辅助T淋巴细胞，其余为CD8细胞毒细胞，即主要为辅助/诱导CD4亚型以及表达黏附分子LFA-1的细胞，在唾液腺淋巴细胞浸润明显的组织内可见到大约有2%的树突状细胞和HLA-DR及B7共刺激分子表达增强的细胞［22］。表达这些分子的细胞能确保以抗原呈递的方式激活T淋巴细胞。众所周知，T淋巴细胞是一种重要的免疫活性细胞，CD4+T细胞和CD8+T细胞是T淋巴细胞中功能相异的两个亚群，在免疫应答中分别发挥正、负调节作用，从而形成T细胞网络。在SS患者结膜中CD4+T/CD8+T细胞比值比正常对照组显著升高，并释放淋巴因子干扰素-IL-2，IL-2促进B细胞活化形成浆细胞，从而产生自身抗体如Ig~、Fc抗体和抗核抗体，这些自身抗体的出现也预示着免疫耐受机制的破坏［23］。T淋巴细胞在未接触特异性抗原刺激之前，以未致敏细胞（CD4 CD45RA+）形式存在，主要参与机体对未接触过的抗原起免疫应答;在受特异性抗原刺激后，未致敏的T淋巴细胞转变为记忆性T淋巴细胞（CD4+CD45RA）并出现克隆扩增，对已接触过的抗原发生迅速而有效的免疫应答［24］。
有学者发现B淋巴细胞和浆细胞约占干燥综合征患者病灶浸润细胞的20%，它在该病的发病机制中主要表现为多克隆增殖异常和单克隆增殖异常［25］。
多克隆增殖异常：多克隆B细胞高反应性是原发性干燥综合征最重要的免疫现象，导致高丙种球蛋白血症和不同的抗体的产生：如抗-Ro/SSA和抗-La/SSB（95%）、RF、抗甲状腺球蛋白抗体（25%）、抗微粒体抗体、抗组蛋白抗体、抗-U4/U6snRNP-特殊抗体、抗自身血小板GP Ⅱb-Ⅲa抗体复合物、抗单链DNA抗体、冷球蛋白类、ANCA和抗自身泪腺和唾液腺的沉淀抗体［26］，大约有33%的患儿有抗-Ro/SSA和抗-La/SSB中的一种［27］。
单克隆增殖异常：SS患者淋巴瘤的（主要为B细胞性）发病率高出正常对照组的40多倍，目前认为SS并发淋巴瘤及腺外表现与单克隆球蛋白增多有关［25］。
4 细胞因子和其他
随着对干燥综合征研究的深入，人们对细胞因子在该病的发病机制中所起的作用越来越重视。淋巴细胞在外分泌腺浸润在干燥综合征的发病机制中起着重要的作用，但这一浸润过程被认为与细胞因子及其受体关系密切［27］。
通过RT-PCR技术和动物模型证实一些细胞因子如肿瘤坏死因子、淋巴细胞毒素α（LTα），IL-1β存在于炎症部位［28］。Esch对一组42个患者的病灶进行研究发现：在病灶处除了IFN以外还有IL-2、IL-12、IL-18和TNF等与Th1有关的细胞因子的mRNA，但却没有发现与Th2相关的IL-4的mRNA存在的证据［29］。IFN由激活的CD4 T细胞、CD8 T细胞和NK细胞产生，能促进Th0细胞向Th1细胞分化。有研究表明，IFN一方面可以通过调控死亡因子及其受体、细胞存活相关受体（如IL-15R）的表达，直接调节抗原特异性CD8+T细胞的凋亡过程［30］。
分析Th1/Th2细胞所分泌的细胞因子在外周血的循环模式和细胞因子mRNA在唾液腺组织的表达以及其基因表达的多态性，可以发现原发性干燥综合征患者具有Th2高反应性，IL-6和IL-10的水平增高［31］。Hulkkonen等［32］通过ELISA方法发现原发性干燥综合征患者血液中的IL-6浓度高于正常对照组，伴随其他症状的患者比单纯干燥综合征患者更高。其浓度与唾液腺活检分级和临床症状出现的多少呈正相关；还发现其和该病患者的遗传基因类型有关。等位基因G纯合子与G/C杂合子及等位基因C纯合子比较，有较高的血清IL-6水平、较高的IL-6基因的转录活性及较高的可诱导的IL-6反应［33］。
TGF-β家族主要有抗原激活的T细胞和LPS激活的单核/巨噬细胞分泌，TGF-β1可抑制很多类型的细胞生长，拮抗淋巴细胞反应、抑制淋巴细胞增殖、抑制CTL成熟、巨噬细胞的激活和抑制炎症反应性细胞因子的作用，并作为一种信号关闭免疫应答并抑制炎症反应［34］。Mason等［35］学者用免疫过氧化物酶染色和图像分析光度测量法对干燥综合征患者和正常对照人群的唇腺切片进行研究，在SS患者的大多数淋巴细胞、成纤维细胞、上皮细胞和唇腺及腮腺的导管内皮细胞胞浆内均能发现TGF-β，并发现导管内皮细胞内的阳性程度高于腺体细胞；TGF-β3强于TGF-β1和TGF-β2，而正常人的淋巴细胞胞浆内很少表达三种TGF-β亚型。
现在认为外分泌腺腺体细胞的凋亡在该病的发病机制中也占有一定的地位。正常腺上皮细胞不表达HLA-Ⅱ类分子，而有学者发现患者下颌下腺的上皮细胞高水平表达HLA-Ⅱ类分子。另还有研究发现：SS患者的唾液腺上皮细胞能表达共刺激分子CD80和分泌多种促炎细胞因子如IL-1、IL-6等。虽然腺上皮细胞不是专职抗原递呈细胞，但当受到局部非特异性感染中所产生的IFN、TNF-β等细胞因子的诱导，可以表达HLA-ⅡA类分子，进而也可能向淋巴细胞递呈自身抗原，而激活的淋巴细胞又大量分泌这些细胞因子诱导更多的腺上细胞表达HLA-II类分子，加重和延续自身免疫应答，导致炎症迁延和加重腺体损伤［36］。参与凋亡的主要有T细胞和NK细胞介导的Fas-FasL途径、颗粒胞吐途径（穿孔素-颗粒酶B途径）、Bcl-2/Bax途径等。人们普遍认为：由于FasL在浸润腺体的单核细胞上表达增加，从而导致了腺体功能的破坏。Fleck等在对有Fas缺陷的B6-ipr/ipr小鼠模型和FasL缺陷的B6-gld/gld的小鼠模型的唾液腺研究中发现：缺少Fas介导的凋亡免疫细胞的免疫反应出现上调；并发现小鼠被巨细胞病毒感染后，这些小鼠发展成以多病灶浸润为特征的急性或慢性涎腺炎［37］。
位于线粒体外膜的Bcl-2家族蛋白在细胞凋亡的机制中起重要的作用，人类Bcl-2是第一个被确认的具有阻止细胞凋亡的原癌基因，而Bax是第一个被确认的具有诱导细胞凋亡的蛋白。Kong等发现Bcl-2表达在干燥综合征患者的唾液腺中浸润的大部分淋巴细胞上。最近Nakamura等发现Bcl-2和Bcl-x优先在单核细胞上表达，而Kamachi等学者则发现Bcl-2在IFN-和TNF-β的共同抑制作用下可以导致唾液腺上皮细胞的凋亡增加［25］。腺泡和导管内皮细胞的凋亡是依赖于促进细胞凋亡的因子（Fas和Bax）和抑制细胞凋亡因子（Bcl-2）之间的不平衡［31］。
另外也有学者认为雌激素的缺乏也是导致本病发病的原因之一。孙京华等［38］发现用大量的雌激素可改善BAI B／c小鼠模型的干燥综合征症状。他认为干燥综合征的发生和因雌激素下降而导致水通道蛋白减少所致腺体分泌减少有关。雌激素具有双重作用，既可以促进B细胞高反应性，SS-A／Ro抗原表达增强，调节Fas抗原和Bc1-2的表达而促使发病，也可通过抑制IL-6活性而抑制SS发病［39］。
综上所述，干燥综合征是一种自身免疫性外分泌腺体慢性炎症性疾病，病变主要为淋巴细胞和浆细胞浸润泪腺和大小唾液腺等外分泌腺体，导致以干眼症和口腔干燥为主要症状的系统性疾病。儿童时期原发性干燥综合征较为少见，而继发性干燥综合征则相对较为多见，但均不易诊断，且多发于10岁以前，其临床表现可能与成人不完全相同［26］。现已明确病毒学、基因学和免疫学等与儿童干燥综合征的发生存在密切关系，但它们是如何导致该病发生的病理机制目前尚未完全清晰。随着对这一综合征研究的不断深入，不久的将来定会明确这些致病因素是如何导致儿童干燥综合征的发生，从而为该病的防治提供新的技术和方法。
【参考文献】