小儿抽动障碍与A组溶血性链球菌感染抗基底神经节抗体关系

【摘要】  目的 探讨慢性抽动症和多发性抽动症与链球菌感染抗基底节抗体的关系。方法 采用酶联免疫吸附试验方法随机测定30例小儿抽动症血清抗基底节抗体(IgG)，并与20例对照组对比；同时测定二组病儿的链球菌感染证据，ASO(抗链球菌溶血素O)，ADNaseB(抗链球菌脱氧核糖核酸酶B)。 结果 病例组ASO阳性率为40%(12/30)，对照组为15%(3/20)，二组差异没有统计学意义(P>0.05)。病例组ADNaseB阳性30.0%(9例)，对照组ADNaseB阳性5.0%(1例)，病例组和对照组ADNaseB阳性率之间的差异有统计学意义(P<0.05)。病例组抗基底节抗体阳性率30%(9/30)，对照组15%(3/20)，两组抗基底节抗体阳性率的差异无统计学意义(P>0.05)。ADNaseB阳性和抽动症有统计学关联(P = 0.057)，其OR值为8.143(OR 95% CI：0.942~70.409)。 结论 部分小儿抽动症的病因可能与链球菌感染有关，尤其应注意检测ADNaseB。抗基底节抗体与链球菌感染的关系尚不肯定。

【关键词】  抽动症；链球菌感染；抗基底节抗体

Relationship between group A streptococcal infection/antibodies to human basal ganglia and tic disorders in children

    LI Bing，CHEN Li，HUANG Tie-shuan，et al.Department of Neurology,Shenzhen Childrens Hospital，Shenzhen 518026，China

    ［Abstract］  Objective   To study the relationship between chronic tic disorder/tourette syndrome and Group A streptococcal infection/antibodies to human basal ganglia.Methods  Conducted enzyme-linked immunosorbent assay to detect antibodies to human basal ganglia of serum (IgG) of 30 children with tic disorders，which was compared with 20 non-infected disease children；and detected the streptococcal infection evidence，ASO (anti-streptolysin O)，ADNaseB (anti-DNase B) between the two groups of diseased children.Results  The positive rate of ASO  for the group of infected children was 40%(12/30).The positive rate of ASO  for the comparison group was 15%(3/20).The difference between the two groups was statistically meaningless (P>0.05).The positive rate of ADNaseB for the infected group was 30.0% (9 cases).The positive rate of ADNaseB for the comparison group was 5.0% (1 case).The difference of ADNaseB positive rate between the infected group and the comparison group was statistically meaningful (P<0.05).The positive rate of antibodies to human basal ganglia for the infected group was 30% (9/30).The positive rate of antibodies to human basal ganglia for the comparison group was 15%(3/20).The difference of positive rates of antibodies to human basal ganglia between the infected group and the comparison group was statistically meaningless (P>0.05).ADNaseB positive rate had statistical relations (P= 0.057) with tic disorders.The OR value was 8.143(OR 95%,CI：0.942，70.409).Conclusion  The streptococcal infection is correlated to the tic disorder cause of some children，so ADNaseB detection is specially required.The relationship between the antibodies to human basal ganglia and streptococcal infection is still unknown.

    ［Key words］   tic disorders；streptococcal infection；antibodies to human basal ganglia

    小儿抽动障碍在临床中非常多见，病因至今不是很清楚，目前多认为与精神心理因素有关。近年来国外报道与链球菌感染有关，部分患儿抗基底节抗体滴度增高［1，2］。本文主要探讨小儿抽动障碍与链球菌感染及抗基底节抗体的关系。

    1  资料与方法

    1.1  一般资料 

    1.1.1  病例组  选择2002年7月~2005年6月在我院门诊和住院的抽动症(慢性、多发性抽动)患儿30例，年龄5～14岁，平均年龄9.9岁，其中慢性抽动症患儿24例，多发性抽动6例；男２５例，女例5例。抽动症的诊断标准，严格按照美国第四版《精神障碍诊断与统计学手册》的标准进行诊断［3］(DSM-Ⅳ)。

    1.1.2  对照组  收集时间与病例组相同，均来源于我院门诊和（或）住院患儿20例，年龄7～15岁，平均年龄9岁，男14例，女6例；均无任何抽动症状和近期内各种感染的症状。

    1.2  方法

    1.2.1  血液标本的采集  抽动症及对照组的患儿采集静脉血3 ml，室温放置6 h后，3 000 r/min，离心15 min，取上清液分离血清，置备-20℃冰箱中待检。

    1.2.2  测定方法  检测抗链球菌溶血素O(ASO)，采用溶血法，血清ASO ＞400 u/L为阳性。检测抗链球菌脱氧核糖核酸酶B(ADNaseB)，采用微量中和法，取3个系列倍比稀释血清，血清ADNaseB≥0.24 u/L为阳性。抗基底节抗体(抗豆状核抗体)测定，采用酶联免疫吸附试验方法，用酶标仪测定490 nm 光密度(OD)值。OD均值超过x±2个标准差为阳性。

    1.3  统计学处理  用SPSS 13.0软件进行统计分析，采用t检验、χ2 检验及单因素与多因素非条件Logistic回归分析，以分析链球菌感染和儿童多动症之间的关系。

    2  结果

    2.1  年龄性别分布  本研究共调查50例，病例组30例，平均年龄为9.00(s=2.65)岁；对照组20例，平均年龄为9.90(s=2.67)岁；两组儿童的年龄差别比较，无统计学意义(t=-1.172，P>0.05)。病例组男25例(83.3%)，女5例(16.7%)；对照组男14例(70.0%)，女6例(30.0%)；两组儿童的性别构成的差异，没有统计学意义(采用精确概率法，双尾累计P=0.311)。

    2.2  各指标检测结果及分布  病例组有40.0%(12例)ASO阳性，对照组有15.0%(3例)ASO阳性，病例组和对照组ASO阳性率之间的差异无统计学意义(P>0.05)。

    病例组ADNaseB阳性30.0%(9例)，对照组检出ADNaseB阳性5.0%(1例)，病例组和对照组ADNaseB阳性率之间的差异有统计学意义(P<0.05)。

    病例组和对照组分别检出30.0%(9例)、15.0%(3例)抗基底节抗体阳性，两组抗基底节抗体阳性率的差异无统计学意义(P>0.05)。两组间各检测指标详细的分布及比较结果见表1。 表1  病例组和对照组ASO阳性率、ADNaseB阳性率、抗基底节抗体阳性率的分布及比较

    2.3  Logistic回归分析  将病例组赋值为1，对照组赋值为0，分别对ASO阳性率、ADNaseB阳性率、抗基底节抗体阳性率进行单因素非条件Logistic回归分析，结果见表2。 表 2  多动症非条件单因素logistic回归分析结果

    对上述三个检测指标进行多因素非条件Logistic回归分析，以α=0.05 为显著性水准引入回归模型，结果只有ADNaseB进入方程，说明ADNaseB阳性和抽动症有统计学关联(P = 0.057)，其OR值为8.143(OR 95% CI：0.942~70.409)。

    3  讨论

    小儿抽动症分为短暂性、慢性、多发性抽动症三种，或轻或重的伴有神经精神障碍，如强迫症、活动亢进、烦躁不安等，为一组原因不明的运动障碍。20世纪90年代以来，普遍认为是一种遗传缺陷和不良环境所致的精神发育障碍。患病率至少在0.5‰以上。近年来国外研究结果表明感染的环境因素在慢性及多发性抽动症病因起重要的作用［4］。

    Swedo等［1］学者发现部分病儿在链球菌感染后发生抽动，或抽动突然加重，而且应用常规神经抑制药氟哌啶醇、安定等无效，应用免疫制剂强的松、肾上腺皮质激素等治疗效果非常好。因此推测部分病儿在感染后体内产生了针对脑基底神经节的自身免疫功能的紊乱。Singer等［2］学者研究发现多发性抽动症病儿血清中抗豆状核抗体阳性，明显高于对照组(P<0.04)。Gibofsky等［5］发现风湿热病人中，以单克隆抗体确定B细胞表面标记称之谓D 8/17，阳性率为90%~100%，对照组却阴性。Swedo［5］和Murphy［6］也发现强迫症和(或)多发性抽动症、SydenhamChora病儿D 8/17阳性率显著高于正常组。上述研究提示D 8/17可能遗传有关，是人类对链球菌敏感的一种标记。说明部分儿童或成人具有遗传的易感性。机体对病原微生物的异常反应是导致自身免疫疾病的重要机制。已知链球菌表面蛋白的抗原决定簇，可激发人体产生抗体，而且与人脑有交叉反应，表现分子模拟现象，即宿主和侵入的病原分享共同的抗原决定簇。越来越多的证据显示，许多抗体攻击脑基底神经节，引发一系列的运动失调［7］。 

    我们通过本组资料研究表明，部分小儿抽动症(慢性、多发性抽动)与链球菌感染可能有关。ASO检测病例组链球菌感染阳性率明显高于对照组，病例组有40.0%(12例)ASO阳性，对照组有15.0%(3例)ASO阳性，但病例组和对照组ASO阳性率之间的差异无统计学意义(P>0.05)。病例组ADNaseB阳性30.0%(9例)，对照组检出ADNaseB阳性5.0%(1例)，病例组和对照组ADNaseB阳性率之间的差异有统计学意义(P<0.05)。分析产生这种结果的原因，我们认为，可能与样本量偏小有关，我们在样本量相对较大的研究［8］(109例抽动障碍)结果表明，部分慢性、多发性抽动与链球菌感染有关。通过进行多因素非条件Logistic回归分析，以α=0.05 为显著性水准引入回归模型，结果只有ADNaseB进入方程，说明ADNaseB阳性和抽动症有统计学关联(P=0.057)，其OR值为8.143(OR 95%CI 0.942~70.409)。也支持与链球菌感染相关。因此我们认为有必要深入认识抽动症的病因，感染是其原因之一，尤其是儿童较常见的链球菌感染。这对与我们预防和治疗抽动症意义重大。

    病例组和对照组分别检出30.0%(9例)、15.0%(3例)抗基底节抗体阳性，两组抗基底节抗体阳性率的差别没有统计学意义(P>0.05)。这一结果与国外某些学者的研究结果不一致，需进一步研究。

    通过病例组和对照组病儿头部基底节MRI或CT的对比研究，未发现两组基底节在大小形态性质方面的异常。

【参考文献】
  1 Swedo SE，Leonad HL，Kiessling LS.Speculation on antineuronal antibody-mediated urophychiatric disorders of childhood.Pediatrics，1994，93：323-326.

2 Singer HS，Giuliano JD，Hansen B，et al.Antibodyies to human basal ganglia and antistreptoccocal antibodies in Tourtte syndrome.Ann Neurol,1997，42：533.

3 American Psychiatric Association.Diagnostic and statistical manual of mental disorder,4th ed.Washing DC：American Psychiatric Asso，1994：103.

4 Roger Kurlan MD.Tourettes syndrome and PANDAS will the relation bear out?Neurolgy，1998，50：1530-1533.

5 GibofskyA，Khanna A，Suh E.The genetics of rheumatic fever：Relationship to streptococcal infection and autoimmune disease.J Rheumatol，1991，18(Suppl 30)：1-5.

6 Murphy TK，Goodman WK，Fudge MW.Blymphocyte antigen D8/17：A peripheral marker for childhood-onset obsessive compulsive disorder and tourettes syndromes? AM J Psychiatry，1997，154：402-407.

7 Heyman RC Dale，Surtees RAH，Church AJ，et al.Dyskinesias and associated psychiatric disorders following streptococcal infections.Archives of Disease in Childhood，2004，89：122-125.

8 李冰,陈黎,黄铁拴，等.小儿抽动障碍与A组溶血性链球菌感染的关系.中国妇幼保健，2008，23(4)：490.

(编辑：宋 青)

作者单位：1 518026 广东深圳，深圳市儿童医院神经内科2 518026 广东深圳，北京大学深圳医院检验科