电化疗及其在妇科肿瘤治疗中的应用

　　妇科肿瘤一直是威胁女性生命健康的主要疾患，传统的手术、放化疗由于受其适应证、禁忌证和副作用等因素的限制，它们的疗效仍不够理想，为了提高女性生命质量和生活质量，国内外专家们正致力于一种新的治疗方法———电化学疗法的研究。本文就电化疗及其在妇科肿瘤治疗中的应用做一综述。

　　1 电化疗的发展
    
　　20世纪20年代初，学者们将电脉冲（electrical pulse，Ep）应用于细胞的研究，发现能引起细胞膜通透性增加。采用直流电化学治疗恶性肿瘤的方法是由瑞典放射专家Nor-denstrom于80年代首次提出的，他用此法成功治疗了5例肺转移癌患者 ［1］ 。Okino ［2］ 首次将电脉冲与化疗药物相结合治疗肿瘤，创立了肿瘤的电化学疗法（electrical impulse chemotherapy，EIC）。90年代初Mir ［3］ 首次将博莱霉素与电脉冲相结合，治疗小鼠肿瘤取得显著效果。90年代末，国内孙辉 ［4］ 等用平阳霉素介导的电脉冲治疗甲状腺未分化癌亦取得成功。近年来，常喜华 ［5］ 等人在此基础上研究得出平阳霉素介导的电脉冲化疗对前列腺癌细胞生长有较强的抑制作用。随着研究的深入，电化疗已成为继放疗、药物化疗、手术治疗之后治疗恶性肿瘤一种新的有效的局部治疗方法，此法可比常规化疗效果更好而副作用更小，现已被广泛用于头颈癌、肢体黑色素瘤、食管癌、胰腺癌、前列腺癌等肿瘤的治疗 ［6～10］ 。
    
　　2 电化疗的作用机制
    
　　电脉冲化疗是由于瞬间高电压的电脉冲刺激，使细胞膜上形成暂时的可逆性微孔，细胞膜通透性和膜电导增大 ［11］ ，使本来难以通过细胞膜的化学抗癌药物得以进入细胞发挥细胞毒作用，这样可以增加药物到达癌组织的选择性，最大限度地杀伤癌细胞，同时保护正常组织。瑞典放射专家Nordenstrom ［12］ 通过对细胞膜通透性进行研究后提出其理论:生物闭合电回路，即生物体内存在血管-间质-神经肌肉闭合回路系统。直流电则是闭合系统外的非生理性激活，它改变了肿瘤组织的外环境，肿瘤组织较正常组织对周围环境的变化更敏感，外环境的改变产生一系列使肿瘤组织消亡的电生理和电化学反应。具体机制包括以下几方面:（1）细胞膜的电穿孔作用 ［13］ 。电刺激细胞膜的脂质双分子层结构改变，通道开放，大量微孔形成，大分子物质（蛋白质、DNA、基因、化疗药等）进入细胞内，抑制或杀伤肿瘤细胞。（2）膜渗透性改变。邹方东 ［14］ 研究表明脉冲磁场对人血红细胞的作用会影响细胞膜蛋白与膜骨架蛋白复合体的相互作用，导致膜最大脆性升高，膜耐低渗能力下降。（3）细胞膜内外离子浓度的改变。张锦珠 ［15］ 等对脉冲电场下离子通透性改变研究发现，高强度电场中细胞内Na + 呈非线性增长，比指数增长趋势更快;低强度电场激活Na + -K + -ATP酶，使肿瘤细胞内外离子分布异常。（4）降低肿瘤组织的血流灌注。Ramirez ［16］ 等将脉冲作用于移植有VX 2 肝肿瘤的新西兰兔，发现肿瘤血管遭到损坏，管腔内血栓形成，同时小动脉肌层持续收缩甚至闭塞，毛细血管及窦状小管通透性增强，导致局部充血水肿、静脉闭塞，肿瘤组织呈低灌注状态，生长受到抑制。（5）激发机体的免疫作用。安东建 ［17］ 将电脉冲化学疗法与一种能分泌白介素-2的组织不相容性细胞联合应用，有效地抑制了小鼠移植性Lewis肺癌的转移，引起T细胞活化增殖，增强NK细胞毒作用，诱导LAK细胞，参与单核细胞的激活。（6）诱导凋亡。Stephen J Beebe ［18］ 研究发现当毫微秒电场温度>2mJ/cm，持续时间为10～300ns，电场强度<300kV/cm时，电场对细胞膜的作用效果会减弱，它主要作用于细胞内，使细胞内结构和功能发生改变，激活控制性细胞死亡程序，诱导细胞凋亡。
    
　　3 电化疗的方法
    
　　先在肿瘤组织内或周围注射抗肿瘤药物，也有报道采用静脉或动脉注射，再在局麻下插入电极针，浅表肿瘤在直视下操作，深部肿瘤在X线透视或B超引导下进针，目前有各种规格的电化疗仪及电极，电极多采用铂金电极。现在人们又在研究新的微电极，旨在加强深部微小肿瘤组织的治疗 ［19］ 。电化疗治疗癌效应的深度取决于电极刺入的深度，广度取决于电极分布的数量，因此电极的安放极为重要。欧美等国家多采用Nordenstom插针法:将正极插在肿瘤中心，负极插在肿瘤旁4～5cm的健康组织中。
   
　　电场分为直流电场和脉冲电场。直流电场治疗参数一般为:电压6～20V，电流20～100mA，电量100C/cm，20min内输入的电量为100C;为避免直流电对心脏自律性产生影响，现多用疗效相同的电脉冲代替直流电。脉冲电参数为:电压范围为0～3000V，电场强度为0～1500V/cm，脉冲时值为0～325μs，脉冲次数为0～12次，脉冲频率为0～10Hz，脉冲波形为方波。
   
　　关于电化疗中化疗药物的选择，人们也进行了大量的研究。Yabushita ［20］ 通过大量的实验，对比了博莱霉素、顺铂、阿霉素、丝裂霉素、环磷酰胺的疗效，其中博莱霉素具有最大的细胞毒性。基于博莱霉素的肺纤维化副作用，国内又有人研究证实平阳霉素与博莱霉素A5结构类似，抗癌作用等同，目前正替代博莱霉素作为电化疗首选药物。

　　4 电化疗在妇科肿瘤中的应用
    
　　4.1 外阴癌 外阴癌约占妇科肿瘤的5%，其中90%以上为鳞状细胞癌。晚期外阴癌，癌细胞已侵及肛门、直肠、直肠阴道隔或临近尿道，单纯治疗效果欠佳。部分患者通过超根治术（盆腔脏器切除术+根治性外阴切除术+双侧腹股沟切除术）可获治愈，但有大量急性和长期的并发症 ［21］ 。杨秋敏 ［22］ 采用局部电化学治疗联合腹股沟、盆腔放疗治疗6例晚期外阴癌患者（其中Ⅲ期4例，Ⅳ期2例），给予的电场参数为:2-4-8V，电流为30-50-80mA，肿瘤直径1cm给80～100C电量，放疗于局部电化疗后第2天开始， 60 Coγ线照射腹股沟和盆腔淋巴结引流区，结果是1例于治疗后28个月出现盆腔淋巴结转移，5例在随访3年内无瘤存活。这种治疗方法的优点是既避免了损伤晚期患者外阴的关键结构，又兼顾了转移淋巴结的治疗，3年生存率满意。
   
　　4.2 宫颈癌 宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤，其中90%～95%为鳞状细胞癌。在我国，宫颈癌发病率仍居妇科恶性肿瘤的首位。近年来由于医疗技术水平的不断提高，宫颈癌得到了手术、放化疗等综合治疗，获得了满意的治愈效果，但研究者们仍在探索一种新的方法可以同时提高患者的生活质量。Yabushita ［21］ 将源于子宫颈的鳞状细胞癌接种到裸鼠皮下，再在腹腔内注射小剂量博莱霉素，30min后，将2枚长1cm、直径0.05mm涂金的不锈钢电极穿过皮肤定位于肿瘤组织两侧，立即给予8次100μs、1Hz、100V/cm的电刺激，12天后，可见肿瘤组织发生坏死、消退，不用切除子宫。

　　4.3 子宫平滑肌肉瘤 子宫平滑肌肉瘤是一种高转移性恶性肿瘤，系统化疗效果不佳，Horicuchi ［22］等将人子宫平滑肌肉瘤细胞接种到裸鼠皮下，分别用低剂量电化疗（100V/cm）+BLM、单独BLM、单独EP方式加以处理，同时设立对照组，治疗后，结果表明EP+BLM组肿瘤明显消退，其中1/4肿瘤组织内BLM的浓度高于单独用BLM组10倍，有丝分裂低于对照组，从而证实了低电压EP结合BLM治疗人子宫平滑肌肉瘤有效。
   
　　4.4 卵巢肿瘤 卵巢肿瘤由于诊断时多已是晚期，尽管手术、化疗、放疗等不断改进，病死率仍居妇科恶性肿瘤首位。电化疗是一种电脉冲和化疗药共同作用于肿瘤细胞的方法。目前将EP运用于卵巢肿瘤的临床期文献还不多见，研究还处在离体动物阶段。重庆大学熊兰 ［23］ 研究卵巢肿瘤SKOV 3 瘤株作细胞培养，体外观察了EP的效果。在有SKOV 3 肿瘤细胞的培养瓶中插入2枚电极针，针距1cm，给予电参数为:电压250V，上升时间90～180ns，持续时间1～20μs，最大频率1kHz，分为三组，20min后，发现细胞的生存曲线下降，细胞的抑制率上升，说明电化学疗法对卵巢肿瘤细胞有抑制作用。
   
　　电化疗法较为安全、副作用小、并发症少，偶见正常皮肤、组织的轻度灼伤或坏死，经局部处理一般可自愈。电化疗运用于妇科肿瘤最大的优点是可以保留女性生殖系统的正常解剖结构，有利于患者在提高生命质量时提高生活质量。
    
　　5 电化疗的适应证和禁忌证
    
　　目前尚无统一的适应证和禁忌证标准，一般认为适用于:浅表肿瘤和不宜手术或不能耐受放化疗者;复发性或转移性肿瘤的姑息治疗;辅助放化疗作为综合治疗的一部分，体积较小者（<7cm） ［24］ 效果尤佳。禁忌证:极晚期已有全身广泛转移者，一般情况极差者，凝血机能异常者，不可控制的高血压，活动性冠心病和心律失常等。

　　6 电化疗的展望
    
　　电化疗法集电生理学、电化学、免疫学为一体，是一种新的肿瘤治疗手段，与常规化疗相比，电化疗增强了抗肿瘤药物对瘤细胞的毒作用，而减少了对全身的副作用，提高了化疗指数，是一种极具临床意义的新化疗方法，并在许多肿瘤的治疗中取得了较好的效果;另外电化疗操作简单、安全、并发症少，便于推广应用，因此此疗法在妇科肿瘤治疗的前景将会吸引大量科研工作者的关注。当然，作为一种新的治癌方法，电化疗仍须进一步解决疗效评价标准、治疗仪的选择、电参数的剂量、远期效果观察等问题。
    
　　参考文献
    
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　　（编辑建 伟）

　　作者单位:400030重庆医科大学附属第二医院妇产科