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【摘要】 目的 探讨高度恶性子宫内膜间质肉瘤（HGESS）的临床和病理特征，以提高诊断正确率。方法 报道1例HGESS，结合HE和免疫组化及以往文献资料对HGESS的临床病理特征和生物学行为进行分析。结果 HGESS具有易复发和广泛转移的特点，HGESS的5年生存率仅为0～55%。结论 及时正确的病理诊断对改善该病预后是非常重要的。
【关键词】 子宫内膜间质肉瘤；高度恶性肿瘤；病理学
发生于子宫内膜或肌层的子宫内膜间质肉瘤（endo-metrial stromal sarcoma,ESS)相对罕见，发生率大约为所有子宫恶性肿瘤的0.2%。ESS由类似于正常增殖期子宫内膜间质细胞构成，通常可根据细胞的不典型性和核分裂数分为低度和高度恶性子宫内膜间质肉瘤（high grade endometrial stromal sarcoma,HGESS）［1］。关于HGESS的诊治文献报道很少，我院最近收治1例，现报告如下。
1 临床资料
患者，39岁，3个月来月经量增多为原来的2倍（约200ml)，伴腰酸、尿频、头晕。B超示：子宫肌瘤，直径7.8cm，遂行取环术，并口服米非司酮，12.5mg/d，连服3天。妇科检查：外阴、阴道正常；宫颈口闭、肥大，无抬举痛及接触性出血，子宫后位，增大如孕3个月大小，表面凹凸不平，质硬，活动度可，无压痛，附件未及异常。腹部彩超：子宫内回声分布不均匀，子宫左侧后壁可见一9.9cm×9.7cm×8.8cm大小的低回声团块，边界欠清晰，形态尚规则，回声强弱不均匀。白带清洁度Ⅱ度，宫颈刮片巴氏Ⅰ级。术前诊断：子宫肌瘤。冰冻报告：子宫平滑肌瘤，局部恶变。遂行全子宫+双侧附件切除术+卵巢动静脉高位结扎术+盆腔淋巴结清扫术。术后予达卡巴嗪和表柔比星化疗，现已化疗3个疗程，复查B超未见异常。病理检查：大体：次全子宫大小13cm×10cm×10cm，切面见一直径10cm结节状肿物，切面呈灰白灰黄色，胶冻样，灶性出血坏死，内膜光滑，厚0.1cm（图1）。镜检：肿瘤细胞梭形、卵圆形，胞浆淡红染，核大异型，核分裂达10～15/10HPF，弥漫排列，浸润于肌层（图2），双附件未见肿瘤侵犯，各淋巴结构未见肿瘤转移。免疫组化标记：Vi、c-kit、CD34、SMA、Calp、Des、CD10，S-100均（-），ER（20%），PR（90%），Ki-67（++）（图3），PCNA（+）。诊断：子宫高度恶性子宫内膜间质肉瘤。
2 讨论
子宫内膜间质肉瘤，由Doran和Tocher于1909年首先报道，临床上甚为少见。发病年龄多在40～50岁，常见症状为不规则阴道流血、月经过多或绝经后阴道流血、下腹痛，偶可触及包块。这些表现与一般妇科疾病相似，易误诊为子宫肌瘤或子宫腺肌病，特别容易误诊为子宫内膜下肌瘤。关于HGESS的病因、病理及临床诊治，文献报道很少。
2.1 病因
2.1.1 c-kit高表达 Geller等［2］研究表明ESS中c-kit阳性表达率43.8%，其中HGESS阳性率71%，c-kit表达性和阴性的中位生存期分别为12、47个月。因此c-kit在HGESS中的表达类似于在胃肠道间质瘤中的表达，c-kit表达阳性者预后不佳，且可作为靶向治疗的目标。KIT蛋白与其配体干细胞因子（SCF）等结合后诱导其胞外区构象发生变化，使受体在细胞膜上形成寡聚化的二聚体，激活KIT的酪氨酸激酶活性。并进一步启动胞内的信号传导通路，最终活化胞浆内的转录因子，从而调节基因表达，控制细胞生长、增殖和分化。Scott等［3］发现子宫肉瘤表达KIT蛋白，但c-kit在外显子11和17没有激活突变，或许有其他的机制让KIT蛋白活化，如c-kit其他外显子突变、被自身配体自分泌或旁分泌激活、被其他激酶交叉激活或缺少磷酸酶活化的调节等。
2.1.2 遗传学特征 ESS肿瘤发生的生物学机制仍然不太清楚，其细胞遗传学方面的研究很少。Amant等［4］发现ESS肿瘤的所有转位期细胞的染色体组型均为46，XX，t(X;17)(p11:q23),正常的子宫内膜细胞显示46，XX染色体组型。同时荧光原位杂交技术（fluorescent in situ hybridization,FISH)确定了相应t（X;17)转位及染色体X断裂点末梢配置到SSX1基因位点。这对ESS肿瘤的发生与基因有关奠定了基础。
2.2 病理学研究
2.2.1 组织学特征 典型ESS的子宫外观似子宫腺肌病改变：子宫增大，肌壁较厚，肿瘤可先局限于内膜，也可早期侵入肌层，可呈结节状，或为界线不清弥漫性生长的肿块。若主要局限于内膜，则常位于宫底部，并呈息肉状突入宫腔，自黏膜下、肌层或浆膜下呈息肉状突起，呈多发或分叶状。组织学上通常可分为两种类型即低度恶性型(LGESS)，即细胞象增殖期子宫内膜间质细胞，大小较一致，核分裂象少，病变相对局限；高度恶性型(HGESS)，即细胞异型性明显，伴高度侵袭性。现在多分为3种类型：子宫间质结节、低度恶性子宫内膜间质肉瘤和高度恶性未分化子宫肉瘤（high grade undifferentiated endometrial stromal sarcoma）。低度恶性可局部复发，罕见转移，高度恶性常广泛转移。本文1例为HGESS极易诊断为其他恶性肿瘤，罕见发生，它是由多形性、未分化、圆形至梭形细胞组成，核大异型，核分裂指数高达10～15/10HPF，弥漫排列，浸润于肌层，且缺少特征性的分支状血管结构和低度恶性子宫内膜间质肉瘤特征性的玻璃样变区，与子宫内膜间质肉瘤截然不同，行为方式高度凶险，类似于癌肉瘤或纯粹的异源性肉瘤。
2.2.2 免疫表型
2.2.2.1 雌、孕激素受体 Reich等［5］研究了21例低度恶性子宫内膜间质肉瘤，其中15例(71%)表达雌激素受体，20例(95%)表达孕激素受体（图4），表明子宫内膜间质肉瘤是对性激素有反应的肿瘤。虽无鉴别意义，但可用于确定治疗方案。
2.2.2.2 肌肉标志物结蛋白 结蛋白（Desmin）是横纹肌和平滑肌细胞较特异的一种中间丝蛋白，常见于多数平滑肌肿瘤、横纹肌肿瘤和部分肌上皮肿瘤。现已发现Desmin在良性肿瘤中的阳性率和染色强度明显高于恶性肿瘤，高分化高于低分化，在子宫内膜间质肉瘤中表达。
2.2.2.3 调宁蛋白 调宁蛋白(calpanin)为一种热稳定蛋白，分为中性、酸性和碱性3型，碱性型即calpanin h1，主要通过与肌动蛋白、原肌球蛋白和钙调蛋白结合来调节肌肉收缩。Miettinen等［6］认为，calpanin h1仅见于成肌纤维细胞和平滑肌细胞，但Agoff等［7］报道，10例子宫内膜间质肉瘤中3例有calpanin h1的表达。calpanin h1诊断子宫平滑肌肿瘤的敏感性为100%，但特异性不高，子宫内膜间质肉瘤亦有表达。
2.2.2.4 CD10 Agoff等［7］提出，CD10可作为正常子宫内膜间质和子宫内膜间质肿块的特异性标志物，并研究表明高度恶性子宫内膜间质肉瘤中CD10阳性率很低。考虑CD10的表达降低与细胞分化相关。但因高度恶性子宫内膜间质肉瘤往往凭借光镜下形态学特征就可与富于细胞平滑肌瘤鉴别，一般不需进一步免疫组化染色。
2.2.2.5 CD44v3 CD44v3是细胞表面跨膜糖蛋白CD44变异型(CD44v)的一种，参与多种肿瘤的浸润和转移。关于肉瘤中CD44v3的表达报道较少，Kahara等［8］报道46例肉瘤中仅2例有CD44v3表达，此项研究中不包括子宫内膜间质肉瘤。本研究提示，多数子宫内膜间质肉瘤中未见CD44v3表达，而所有富于细胞平滑肌瘤均见表达。用CD44v3缺如来诊断子宫内膜间质肉瘤的敏感性为92.3%，特异性达100%，因此，CD44v3的表达可用于鉴别子宫内膜间质肉瘤和富于细胞平滑肌瘤。
2.2.3 良恶性 Angiolo等［9］研究低度和高度恶性子宫内膜间质肉瘤在相同治疗情况下的存活期和复发时间时发现两者有完全不同的生物学侵袭性和临床行为，因此我们应提高HGESS的诊断正确率。判断ESS的恶性程度主要根据肿瘤细胞的异型性和累及范围，单纯根据核分裂数(10／10HPF)确定该肿瘤的恶性程度是不可靠的。肿瘤可有腺样、性索样、平滑肌样、横纹肌样、纤维及黏液样、软骨及骨样等多向分化性。当导向分化明显时易误诊为其他肿瘤。需要强调的是HGESS的诊断必须将三项指标结合起来考虑，偏重于任何一方，都可能造成错误，尤其是易将LGESS误诊为HGESS。
2.2.4 诊断及鉴别诊断
主要是免疫组化方面，诊断子宫内膜间质肉瘤最好常规检测雌、孕激素受体，以确定治疗方案。用calpanin h1诊断子宫平滑肌肿瘤的敏感性高，可作为辅助诊断富于细胞平滑肌瘤的指标。当子宫肿块弥漫性CD10阳性时，可认为是子宫内膜间质来源，CD44v3的表达则可辅助鉴别子宫内膜间质肉瘤和富于细胞平滑肌瘤［10］。
2.3 治疗
治疗以手术为主，辅以化疗、放疗、激素等综合治疗。基本术式为全子宫加双附件切除。年轻患者能否保留卵巢存在争议。有人认为ESS因其表达雌激素受体，卵巢黄体激素可刺激肿瘤生长，应常规切除卵巢。术后化疗以DDP和／或ADM及DTIC方案为主，给予足够的疗程。CAVP方案(CTX+ADM+DDP+VCR)对一些晚期和复发的病例经过综合治疗获得长期生存。Yamawaki等［11］报道1例46岁妇女诊断为高度恶性子宫内膜间质肉瘤第Ⅳ期，表现为大量子宫出血和呼吸困难。应用IAP（异环磷酰胺、阿霉素和顺铂）化疗后由第Ⅳ期降到第0期，子宫由20cm×15cm×15cm大小降到6cm×6cm×8cm大小,使盆腔手术成为可能，IAP 治疗10个月后肿瘤消失。ESS对放疗较为敏感，研究证明术后联合放疗可以提高疗效，照射剂量为50～60Gy，但放疗宜联合化疗，效果才更好。ESS的雌、孕激素受体表达阳性率较高，尤其是LGESS患者有较好的药物反应，以孕激素治疗可使转移复发灶消失。实践证明，孕激素对子宫内膜间质肉瘤有效，有效率可达50%，因此，孕激素可作为子宫内膜间质肉瘤综合治疗中的一个有效药物，常用于复发转移的治疗以及术后的辅助治疗。有学者［12］报道，术前用促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone，GnRH)可缩小肿瘤体积以利于手术。由于ESS高表达c-kit，故酪氨酸激酶抑制剂—格列卫的治疗成为可能，但文献中关于这方面的研究较少，有待于进一步探索。
2.4 预后
HGESS具有易复发和广泛转移的特点，预后差，LGESS的5年生存率可达100%，而HGESS仅为0～55%［13］。Bodner等［14］认为：肿瘤早期、浸润子宫肌层浅层、核分裂数低则预后好，年龄和辅助治疗与ESS患者的整体预后无关。单一的最重要的预后因素是诊断时的分期，而温和的组织学特征和低核分裂指数不能保证没有复发。因此病罕见、恶性度高，我们应加强其生物学和形态学的研究探索，提高诊治率。
（本文图片见附页2）
【参考文献】
1 RJ Kurman. Blaustein's pathology of the female genital tract,4th ed.New York:Springer-Verlag, 1994,487-528.
2 Geller MA, Argenta P, Bradley W, et al. Treatment and recurrence patterns in endometrial stromal sarcomas and the relation to c-kit expression.Gynecol Oncol,2004, 95(3): 632-636.
3 R Scott Rushing MD,Shahin Shajahan MSc, Damodaran Chendil PhD, et al. Uterine sarcomas express KIT protein but lack mutation(s) in exon 11 or 17 of c-KIT. Gynecologic Oncology, 2003, 91(1):9-14.
4 Amant F, Moerman P, Cadron I, et al. Endometrial stromal sarcoma with a sole t(X;17) chromosome change: report of a case and review of the literature.Gynecol Oncol,2003, 88(3): 459-462.
5 Reich O, Regauer S, Urdl W, et al. Expression of oestrogen and progesterone receptor in low-grade endometrial stromal sarcomas. Br J Cancer, 2000, 82:1030-1034.
6 Miettinen MM, Sarlomo RM, Kovatich AJ, et al. Caldesmon immunoreactivity in gastrointestinal stromal tumors indicates traits of smooth muscle differentiation. Mod Pathol, 1999,12:756-762.
7 Agoff SN, Grieco VS, Garcia R, et al. Immunohistochemical distinction of endometrial stromal sarcoma and cellular leiomyoma. Appl Immunohistochem Mol Morphol, 2001,9:164-169.
8 Kahara N, Ozaki T, Doi T, et al. CD44 expression in soft tissue sarcomas. Virchows Arch. 2000,436:574-578.
9 Angiolo Gadducci, Enrico Sartori, Fabio Landoni, et al. Endometrial stromal sarcoma: analysis of treatment failures and survival.Gynecologic Oncology,1996, 63(2):247-253.
10 Xue-Qiong Zhu, Yi-Fu Shi, Xiao-Duan Cheng,et al. Immunohistochemical markers in differential diagnosis of endometrial stromal sarcoma and cellular leiomyoma. Gynecologic Oncology, 2004, 92(1):71-79.
11 Yamawaki MD, Yoshio Shimizu MD, Katsuhiko Hasumi MD, et al. Treatment of stage IV "high-grade" endometrial stromal sarcoma with ifosfamide, adriamycin, and cisplatin takaharu. Gynecologic Oncology,1997, 64(2):265-269.
12 Burke C, Hickey K.Treatment of endometrial stromal sarcoma with a gonadotropin-releasing hormone analogue.Obstet Gynecol,2004, 104(5 Pt 2): 1182-1184.
13 连利娟.林巧稚妇科肿瘤学,第3版.北京:人民卫生出版社, 2000,390-400.
14 Klaus Bodner MD, Barbara Bodner-Adler MD, Andreas Obermair MD,et al. Prognostic parameters in endometrial stromal sarcoma: a clinicopathologic study in 31 patients. Gynecologic Oncology, 2001, 81(2):160-165.
(编辑：苜 紫)
作者单位： 262700 山东寿光，寿光市人民医院妇产科
上海，第二军医大学附属长海医院病理科（△通讯作者）