复方醋酸环丙孕酮和罗格列酮序贯用药对氯米芬抵抗的多囊卵巢综合征患者内分泌及生育功能的影响

    【摘要】  目的  探讨复方醋酸环丙孕酮和罗格列酮序贯用药对改善多囊卵巢综合征(PCOS)患者生育功能的临床疗效。方法  30例氯米芬抵抗的PCOS胰岛素抵抗患者，口服复方醋酸环丙孕酮3个月后，罗格列酮联合氯米芬用药6个月，比较用药前后体重指数、月经周期、生殖激素水平、排卵率、妊娠率、血糖和胰岛素水平的变化。结果  与用药前相比，服用复方醋酸环丙孕酮后，雄激素水平和LH/FSH值明显降低(P＜0.05)，服用罗格列酮后，胰岛素抵抗指数(Homa IR)、胰岛素分泌指数(Homa β)以及β细胞功能评定指数(MBCI)均较用药前降低(P＜0.05)。结论  复方醋酸环丙孕酮和罗格列酮序贯用药可有效地抑制氯米芬抵抗的PCOS患者的高雄激素血症，改善胰岛素抵抗及生育功能。

　　【关键词】  多囊卵巢综合征;复方醋酸环丙孕酮;罗格列酮
   
　　Endocrine and fertile effects of successive therapy both cyproterone acetate and rosiglitazone in women with polycystic ovary syndrome accompanied clomiphene citrate

　　ZHENG Jian-huai,CAO Zuan-sun,CHEN Xiao-yan,et al.

　　Research Laboratory of Reproductive Endocrinology,First Hospital of Xian Jiao Tong University,Xian 710061,China

　　【Abstract】  Objective  To evaluate the clinical efficacy of an original sequent therapy both ethinylestradiol/cyproterone acetate (CPA) and rosiglitazone on endocrine and fertile effects in women with polycystic ovary syndrome (PCOS) accompanied clomiphene citrate (CC) resistance.Methods  30 subjects received cyproterone acetate,ethinylestradiol on cycle day 1 to day 21 for 3 months.Then,received rosiglitazone 4mg/day for 6 months,and plus clomiphene citrate on cycle 5～9th.The clinical features,reproductive hormone,serum glucose and insulin levels were observed before and after CPA and rosiglitazone respectively.The differences were detected by using self-controlled studies.Results  There were significantly decrease in the hirsutism score,serum LH,LH/FSH ratio and testosterone level after CPA for 3 months.Combined rosiglitazone and CC treatment lead to a significantly improvement in insulin resistance and ovulation.Conclusion  The sequent therapy both CPA and rosiglitszone with CC is an effective therapeutic regiment in inducing androgen and improving ovulation in women with PCOS accompanied CC resistance.

　　【Key words】  polycystic ovary syndrome;cyproterone acetate;rosiglitazone

    多囊卵巢综合征(PCOS)是女性常见的内分泌紊乱疾患，临床表现为闭经、肥胖、多毛和不孕，病理生理学特征是胰岛素抵抗(IR)、高雄激素血症、持续性无排卵以及糖脂代谢异常，故探讨难治性PCOS的助孕策略历来是国内外妇产科学者共同关注的焦点。本研究选择30例氯米芬(CC)抵抗的PCOS-IR患者，分别序贯应用复方醋酸环丙孕酮(CPA)和罗格列酮，并联合CC治疗，旨在探讨及观察罗格列酮和复方醋酸环丙孕酮序贯用药对氯米芬抵抗的多囊卵巢综合征患者内分泌及生育功能的影响。

　　1  资料与方法

　　1.1  一般资料  收集2002年1月～2003年8月就诊于西安交通大学第一医院生殖内分泌门诊30例氯米芬抵抗的PCOS胰岛素抵抗患者，平均年龄(29.24±4.12)岁。所有研究对象均曾用CC 3个周期，至少1次CC用量为150mg,基础体温（BBT）显示单相型。近2个月未用任何激素，肝肾功能正常，排除甲状腺、肾上腺等内分泌疾患，并具备以下临床特征：(1)具有月经稀发或闭经、多毛、肥胖和不孕症状之一者；(2)睾酮水平＞2.8nmol/L、黄体生成素(LH)/促卵泡激素(FSH)≥2.0～3.0；(3)B超：双侧卵巢体积增大，卵巢内可探及直径2～8mm的卵泡10个以上，髓质回声增强。

　　1.2  方法

　　1.2.1  观察方法及指标  (1)一般指标：记录用药前后月经情况、BBT、身高、体重、体重指数(BMI=体重/身高2)、毛发评分(F-G评分)。(2)血清学指标：受试者于月经第5～7天，闭经者随机行B超检查子宫和双侧卵巢的形态学变化，采集空腹血标本，测促卵泡素(FSH)、黄体生成素(LH)、睾酮(T)、雌二醇(E2)。(3)相关试验：口服葡萄糖耐量试验(OGTT)、胰岛素释放试验(IRT)。(4)胰岛素抵抗指标：用稳态模型(Homamodel)计算胰岛素抵抗指数(Homa IR=FPG×FINS/22.5)、胰岛素分泌指数(Homa β=20×FINS/FPG-3.5)以及β细胞功能评定指数［modified beta-cell function index,MBCI=FPG×FINS/(2hPG+1hPG-2FPG)］。

　　1.2.2  用药  受试者于月经或黄体酮撤退性出血后第3天起，口服CPA 1片(每片含醋酸环丙孕酮2mg、炔雌醇35μg)，每日1次，共21天，待撤退性出血第7天再次服用，连续3个周期，于月经第4周期第5天，口服罗格列酮(商品名：文迪雅)每次4mg，每天1次，同日口服CC，每次50mg或100mg，每天1次，连服5天，共6个月。分别于CPA用药后，罗格列酮用药后，重新评估上述指标。恢复正常月经周期的标准为服药后至少有3个正常月经周期。确诊生化妊娠后立即停用罗格列酮。

　　1.3  统计学方法  计量资料以（±s）表示，Homa IR、Homa β及MBCI为非正态分布，取自然对数，使其正态化，行配对t检验，P＜0.05表示具有统计学意义。

　　2  结果

　　2.1  复方醋酸环丙孕酮对PCOS患者体重、月经、性激素、胰岛素的影响  30例PCOS患者服用CPA前，均曾用CC 3个周期以上，BBT单相型，其中18例为稀发月经，6例闭经，6例月经规律。血睾酮水平升高，LH/FSH≥2.0～3.0，见表1。服用CPA后，1例发生突破性子宫出血，停止用药，其余妇女均恢复规律性月经。5例有轻度的胃部不适、恶心、乳房胀痛、性欲低落，尚可耐受，且随用药时间延长，上述症状逐渐减轻或缓解。17例表现出不同程度的颜面痤疮，用药后10例基本痊愈，7例明显减轻。F-G评分、LH、LH/FSH、T、E2水平均降低(P＜0.05)，体重及空腹胰岛素水平轻度增加(P＜0.05)，卵巢体积缩小、窦卵泡数目减少(P＜0.05)。子宫大小无明显变化，见表1。

　　表1  PCOS-IR患者CPA用药前、后临床指标、性激素、胰岛素和卵巢变化  (略)

　　2.2  罗格列酮对PCOS患者体重、月经、性激素以及胰岛素的影响  罗格列酮和CC联合用药后，体重无明显变化，26例妇女保持规律性月经，23例BBT显示双相型(排卵率79.3%)，2例继发闭经者转为稀发月经，12例妊娠(妊娠率41.4%)，1例流产(流产率8.3%)；14例妇女性快感增加，F-G评分下降，血LH、LH/FSH、T均显著下降，具有统计学意义(P＜0.05)，见表2。试验组用药期间，所有病例均未发生低血糖，用药前、后空腹血糖(FPG)、餐后2h血糖（2h PG)相似(P＞0.05)；而用药后空腹胰岛素(FINS)、2h胰岛素浓度(2hINS)以及Homa IR指数、Homa β、MBCI、甘油三酯(TG)、胆固醇(TC)均较用药前降低，具有统计学意义(P＜0.05)，见表3。所有病例无贫血、水肿、低血糖发生，无肝转氨酶升高。

　　表2  PCOS-IR患者罗格列酮用药前、后临床指标、性激素和卵巢变化  (略)

　　3  讨论

　　自从1980年Burghen首次报道PCOS患者存在胰岛素抵抗以来，胰岛素抵抗与生育障碍及代谢紊乱综合征的关系成为PCOS研究领域的焦点。经典胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类的临床应用开辟了PCOS-IR治疗的新途径［1，2］。本研究采用复方醋酸环丙孕酮和罗格列酮联合CC序贯疗法，用于CC抵抗的PCOS-IR患者，旨在改善难治性PCOS患者的卵巢生育功能。

　　3.1  氯米芬抵抗对PCOS患者的影响  本研究对象服用CPA前均曾用CC 3个周期以上，至少1次CC用量为150mg，BBT单相型，表明存在卵巢无排卵及CC抵抗，且血雄激素水平及LH/FSH值升高。对氯米芬抵抗现象，有研究证实，在CC使用过程中，表现出卵泡期LH作用过强、LH峰的提前出现、卵泡局部雄激素水平过高，影响了卵泡发育以及优势化成熟，并可能引起黄体功能不全和未破裂卵泡黄素化综合征等，降低受精能力，干扰受精卵着床［3］。故本研究首先采用CPA降低血雄激素水平，旨在纠正PCOS患者异常内分泌代谢，改善机体内环境。

　　3.2  复方醋酸环丙孕酮对PCOS患者的影响  CPA为口服避孕药，主要药理作用是［4，5］：(1)竞争双氢睾酮受体，抑制5α-还原酶的活性，阻止雄激素与毛囊上的受体结合；(2)抑制LH分泌，改善卵巢雄激素过剩的内环境；(3)增加血中性激素结合球蛋白浓度，降低游离雄激素的水平及活性；(4)抑制卵巢窦卵泡募集和发育，降低E2水平。因此，CPA可调整PCOS的内分泌代谢异常，改善高雄激素血症，促使月经规律化［6］。本研究组经过3个周期CPA用药后，血LH、T和E2水平均降低，B超显示双侧卵巢体积缩小，卵巢皮质内的卵泡数目减少，表明CPA可能改善卵巢的微环境，可作为PCOS患者的前期治疗。CPA属于避孕药，对卵巢有抑制作用和对胎儿有致畸作用，不宜长期用药，故选择3个周期用药，达到降低高雄激素水平的目的。但CPA用药后的空腹胰岛素水平轻度升高，表明CPA有可能降低外周组织对胰岛素的敏感性，提示必须改善胰岛素抵抗，才可能达到最终预期的目的。近年来的研究表明，多数PCOS妇女存在胰岛素抵抗，高胰岛素与高雄激素呈正相关关系，胰岛素抵抗导致生育障碍的发生，从PCOS的研究现状看，改善机体内环境，增加外周细胞对胰岛素的敏感性，降低血雄激素水平，比单纯促排卵重要得多。故本研究采用序贯疗法，在CPA用药后，利用罗格列酮增加胰岛素的敏感性，并联合CC用药，进而改善PCOS患者的生育功能。

　　3.3  罗格列酮对PCOS患者的影响  长期以来，众多研究者期望以胰岛素受体基因调控区的过氧化物酶增殖物激活受体(PPAR)为靶点寻找安全有效的胰岛素增敏剂，噻唑烷二酮类研制的成功，成为胰岛素抵抗最有前途的潜在治疗靶。罗格列酮属噻唑烷二酮类药，为高选择性过氧化物酶增殖物激活受体r(PPARr)的激动剂，与视黄醛X受体(RXR)相结合形成异二聚体，激活脂肪、骨骼肌、肝脏等胰岛素作用的PPARr核受体，调节胰岛素应答基因的转录，增强胰岛素信号的传导和葡萄糖运转体-4(GLUT-4)的表达，导致葡萄糖的摄取增加，同时减少肝糖输出，使机体对葡萄糖摄取的能力增强，改善胰岛素抵抗。同时，通过PPARr的活化，增强外周组织对胰岛素的敏感性，缓解高胰岛素血症引起的高雄激素血症，恢复卵巢的排卵功能［7，8］。本研究罗格列酮治疗后的血胰岛素、睾酮、黄体生成激素均较治疗前下降，胰岛素抵抗得到明显改善，甘油三酯和胆固醇水平降低，23例排卵，12例妊娠，证明罗格列酮可以降低PCOS患者血浆中雄激素水平，增加卵巢对CC的敏感性，改善生育功能，并纠正PCOS妇女胰岛素抵抗、高雄激素血症以及高脂血症等内分泌紊乱。

　　【参考文献】

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　　作者单位：1 710061 陕西西安，西安交通大学第一医院生殖内分泌研究室

　　　　　　　2  529030 广东江门，江门市中心医院

　　(编辑: 陆  华)