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妊娠丢失包括自发性流产、胚胎停育及胎死宫内，生育年龄妇女妊娠丢失的发生率为1%～3%［1］，发生的原因有染色体、内分泌、解剖、感染和免疫等方面的异常，但大部分妊娠丢失仍然无法解释。最近研究表明，先天和后天的凝血抗凝异常与妊娠丢失及产科其他合并症密切相关，有抗凝缺陷的妇女，妊娠并发症高达49%～65%，而正常妊娠妇女只有18%～22%，其危险性增加了3～8倍［2,3］。有学者研究认为［4］，66％妊娠丢失患者至少有一种凝血缺陷从而导致凝血异常。本文就近年来凝血缺陷与妊娠丢失的研究进展综述如下。
1 ＦⅤＬeiden与妊娠丢失
因子Ⅴ（FⅤ）是含2196个氨基酸的单链糖蛋白，主要在肝脏和巨核细胞中合成。血浆中FⅤ作为辅因子与FⅤa、钙离子及磷脂共同构成凝血酶原复合物，参与凝血酶原的活化，能使Fⅹa的活性增强35倍；FⅤ还可通过活化蛋白C（activated protein C, APC）对FⅧ的灭活而抑制凝血。故FⅤ处于促凝和抗凝的交叉点，对维持凝血平衡起着重要作用。1994年Bertina等［5］在荷兰Leiden发现，活化蛋白Ｃ抵抗（activated protein C resistant，APCR）的分子基础是患者的FⅤ基因发生了突变，即在1691位点的核苷酸处发生了单个核苷酸替换（G→A），引起FⅤ分子中506位的精氨酸被谷氨酰胺所替代，这种变异可使血液呈高凝状态，血栓形成的危险性增加。1995年国内文献［6］首次提到抗激活蛋白C现象与ＦⅤＬeiden（FⅤL）有关。FⅤL为常染色体显性遗传性疾病，在正常人群中为3%～4％，在血栓形成患者中为25％，而在易栓症家族中可高达50％。目前已证实APCR是深静脉血栓形成和家族性易栓症的主要原因之一。成功的妊娠需要有效的子宫胎盘血液循环，FⅤL引起的APCR导致血液高凝状态，胎盘床血流紊乱，易于形成胎盘微血管血栓，导致胎盘多发性梗死，影响胎儿-母体循环系统，使胎儿供血不足，增加了自发流产、胎儿发育受限，胎死宫内、先兆子痫、胎盘早剥等危险性［7］。有研究显示［8］，FⅤL 是妊娠丢失的危险因素，大样本对照研究，FⅤL妇女反复妊娠失败率达30%，而正常对照组为1%～10%（OR2—5）；FⅤL早期流产发生率为11%，而对照组为4.2%。
Brenner等［3，9］对19例FⅤL突变患者的128次妊娠和9例获得性APCR妇女的56次妊娠的研究发现，共有约50%妊娠早期流产，17%晚期流产，有47%的患者胎死宫内，在遗传性和获得性APCR妇女仅18%分娩活产儿，其中32%早产。对FⅤL患者进行彩色多普勒胎盘血流监测显示：胎盘血流灌注减少［10］。
虽然许多报道认为FⅤL与妊娠丢失有关，但并非所有学者都支持这种观点。日本学者研究了52例反复自然流产均无FⅤL突变，46例马来西亚反复流产患者均未检测到FⅤL［11］。Dizon—townson［12］研究也显示，早期流产与FⅤL突变携带者无显著关系。对携带FⅤL的胎儿胎盘进行研究，在携带者中42%胎盘梗死面积超过10%，而非携带者仅1.9%胎盘梗死且面积<10%，说明胎儿携带该基因突变者更易于发生胎盘梗死和流产［13］。
这些研究结果的差异可能由于FⅤL携带者存在种族差异或研究的标准有差异所导致。多数报道FⅤL主要存在于欧洲和北美人群，在亚洲各国人群中相对少见。
2 凝血酶原基因突变与妊娠丢失
凝血酶原的主要作用是水解纤维蛋白原形成纤维蛋白，同时通过活化蛋白C间接参与灭活因子Ⅴa和因子Ⅶa调节凝血过程。与凝血酶原升高有关的核苷酸变化，3末翻译区的20210位点的一个核苷酸C→A，这种C20210A在健康人中发生率为1%，而在血栓患者中为18%，在携带有C20210A等位基因的患者中，血浆凝血酶原含量增高（＞1.15），明显高于健康人。这种凝血酶原的突变主要分布在白人，少见于非洲和亚洲。近几年研究发现，这种突变与妊娠丢失有一定关系。Pihuschdeng等［14］研究发现,反复妊娠丢失的妇女有4%～9%的凝血酶原基因突变，且以孕早期为主，而正常妊娠妇女中只有1%～2%。Souza等发现［15］，晚期妊娠丢失妇女中凝血酶原突变达9%～13%，而正常妊娠为2%～3%，故凝血酶原突变者妊娠丢失的危险性增加2～3倍。
3 蛋白C、蛋白S缺乏与妊娠丢失
蛋白C（protein C，PC）是体内重要的抗凝蛋白，其主要功能是通过水解活化的因子Ⅴ（FⅤa）和活化的因子Ⅷ（FⅧa）而下调凝血因子级联反应。PC缺乏90%以上表现为静脉血栓栓塞症，半数患者的发病是自发的，血栓形成呈反复发作。蛋白S（protein S，PS）与PC相似，均为依赖维生素K的糖蛋白，主要功能是作为PC灭活ＦⅤa和FⅧa时的辅因子，增强PC的灭活作用，血浆中的PS存在两种形式，约40%的PS以游离形式存在，它具有PC灭活ＦⅤa和FⅧa时的辅因子功能，余60%的PS与血浆中C4b结合蛋白构成结合型PS，后者无辅因子功能，相关的疾病中，C4bp水平升高，致使结合型PS升高，游离型PS下降，血液的抗凝活性下降。Many等［16,17］发现抗凝蛋白的缺乏在大部分研究中增加了妊娠丢失的风险；在Sanson［18］的研究中，有血栓形成倾向的家族里，蛋白C、蛋白S及凝血酶原缺乏中，22%妊娠丢失，而非血栓家族中，妊娠丢失的发生率为11%，显示其危险性增加了2倍；蛋白S缺乏在晚期妊娠丢失达5%～8%，而对照组为0～0.2%，其危险性增加了3～40倍［17］。Preston［15］的研究亦发现，蛋白S缺乏的妇女妊娠丢失率为29%，其中胎死宫内的发生率增加了3倍。Meta分析显示［6］，蛋白S缺乏反复妊娠丢失率增加了15倍，孕22周以后妊娠丢失的风险增加了7倍。
但是Cris［19］和Raziel［20］的小样本研究中，抗凝蛋白缺乏与妊娠丢失不相关。这种研究结果的不一致反映了抗凝蛋白异常的罕见性和选择样本的差异性。
4 高同型半胱氨酸血症与妊娠丢失
同型半胱氨酸代谢过程中，由于亚甲基四氢叶酸还原酶（methylene tetrahydrofolate reductase，MTHFR）基因突变，使酶活性降低,耐热性下降,血中叶酸水平降低,造成血浆同型半胱氨酸浓度升高。高同型半胱氨酸对血管内皮有持久的损坏作用，进而导致血管腔内形成了一个易栓的环境，是首次或再次血栓形成的独立的危险因素。最近研究发现［21，22］，妊娠丢失的妇女中高同型半胱氨酸血症的发生率较高；在反复早期妊娠丢失的妇女中，高半胱氨酸血症的发生率达17%～27%，而正常对照组为5%～16%(ORS3-7)。Cris研究显示［21］，在8～9孕周，当同型半胱氨酸＞15μmol/L时，自然流产的发生率增加7倍；同型半胱氨酸＞10μmol/L时，胎死宫内的危险性增加2倍。Meta分析［23］，反复妊娠丢失的危险性增加3～4倍。反复早期自然流产组织病理检查发现［24］，高同型半胱氨酸导致绒毛膜血管形成缺陷，致使流产容易发生。
亚甲基四氢叶酸还原酶是叶酸和甲硫氨酸-同型半胱氨酸代谢循环中的关键酶，可将体内5,10-亚甲基四氢叶酸还原为5-甲基四氢叶酸，成为体内叶酸的主要活性形式。亚甲基四氢叶酸还原酶基因突变C677T，易发生轻度高半胱氨酸血症。实验证实［25］MTHFR C677T与反复流产有关，纯合子突变基因型频率显著高于对照组，使自发流产的风险增加3倍。
补充叶酸可提高叶酸代谢水平，减少流产的发生。在一个无对照的小样本研究中，具有高半胱氨酸血症和妊娠丢失病史的妇女22例，经服用叶酸和维生素B6后，同型半胱氨酸恢复正常后，有20例妊娠获得成功［26］。
尽管一些研究显示，MTHFR突变增加了反复妊娠丢失和胎盘血管病变的危险，但前瞻性研究显示［10,27，28］ MTHFR突变与妊娠丢失无显著性关系，初孕妇的MTHFR C677T突变对妊娠结局无明显影响。
5 抗凝血酶缺乏与妊娠丢失
抗凝血酶（antithrombin,AT）是血浆中最重要的生理性丝氨酸蛋白酶抑制物,能中和血浆中2/3的凝血酶;当肝素存在时,通过肝素与AT结合,可使AT灭活凝血酶的速度增快1000～2000倍。当AT活性降至正常人的70%时,肝素的上述作用减少一半;而当AT活性降至30%时,肝素就不能起到上述作用。 AT缺乏分为遗传性和获得性，遗传性AT缺陷分为Ⅰ型(数量减少)和Ⅱ型(质量缺陷),临床上Ⅰ型较多见, AT缺陷症在正常人群中的发病率为0.07%,而在静脉血栓患者中为1%。研究显示［15，16］，AT缺陷症妇女妊娠丢失发生率为28%～30%，正常对照组为11%～23%，妊娠丢失的危险性增加2倍，胎死宫内的危险性增加5倍。
6 抗磷脂抗体与妊娠丢失
抗磷脂抗体综合征（antiphospholipid antibody syndrome,APS）是以复发性动脉和静脉血栓、习惯性流产及（或）血小板减少为主的临床表现，伴持续性抗磷脂抗体（antiphospholipid antibody,APA）阳性综合征。APA是一组能与磷脂不同成分发生反应的自身抗体，其中包括狼疮抗凝物（lupus antibody,LA）和抗心磷脂抗体（anticardiolipin,ACL）两类。LA和ACL在血浆蛋白的介导下可结合到负电荷的磷脂上，故该血浆蛋白又称为辅因子。持续性LA、ACL阳性与流产有明显关系；APA高滴度持续超过3～4个月常发生流产，且随抗体滴度升高流产的发生率增高。妊娠早期自发性流产，妊娠中期死胎已有许多临床报道，可能由于胎盘蜕膜血管梗死或功能不全引起［29］。
总之，人群中存在许多先天和后天的血栓形成的危险因素。当这些危险因素存在时，患者形成血栓的危险性增加，同样地，胎儿丢失或妊娠丢失的危险性也增加。当易栓因素或凝血缺陷合并存在时，发生妊娠丢失的危险性增加14倍，而单个凝血缺陷发生妊娠丢失的危险增加4倍［15］。抗凝血异常易于形成子宫、胎盘微血管血栓，从而导致胎盘多发性梗死，影响胎儿-母体血液循环，进一步引发无法解释的妊娠丢失。对凝血异常（或易栓症）的妇女在妊娠前和妊娠中进行预防性抗凝治疗，可以减少反复妊娠丢失的发生率，提高妊娠的结局。低分子肝素皮下注射和口服小剂量阿司匹林能安全有效地提高反复妊娠丢失妇女妊娠成功率,达89%［30］。
Brenner［31］ 研究了183例反复妊娠丢失和凝血缺陷的妇女，用Enoxaparin治疗后妊娠成功率达81%（40mg/d）和77%（80mg/d），治疗前的妊娠成功率仅28%。当然，对凝血抗凝异常与妊娠丢失的相关性仍然有很大的争议，这种差异源于研究的人群、研究的方法及统计的处理，无统一的标准［32］。所以，前瞻性、标准化、多机构联合大样本的研究对进一步确立凝血抗凝异常与妊娠丢失的相关性是非常必要的。总之，凝血抗凝异常是妊娠丢失的重要原因之一，对反复妊娠丢失的妇女有必要进行凝血抗凝缺陷的筛查，以期改善胎儿的预后。
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作者单位： 030001 山西太原，山西医科大学第二医院妇产科
(编辑：林剑雷)