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［摘要］ HELLP综合征是妊娠期高血压疾病的严重并发症，常危及母儿生命。我国报道的发病率明显低于国外，这与其发病率不高、临床表现多变、无特异性且常被妊娠期高血压疾病的症状所掩盖，导致医生对该病误诊有关，因此对其诊断与处理已日益受到重视。
［关键词］ HELLP综合征；诊断与治疗
HELLP综合征(hemolysis，elevated liver enzymes，and low platelets syndrome，HELLP syndrome)是妊娠期高血压疾病的严重并发症，本病以溶血(hemolysis)、肝酶升高(elevated liver enzymes)及血小板减少(low platelets)为特点，常危及母儿生命［1］。尽管Pritchard等早在1954年就已报道患者存在溶血、血小板减少及肝酶异常，直到1982年才由Weinstein对本病进行正式命名和系统描述。HELLP综合征发病率约占所有妊娠的0.12％～0.16％，国外资料表明［1］，在重度子痫前期中，HELLP综合征发病率约占4％～16％，我国报道的发病率明显低于国外，仅占重度子痫前期的2.7％，这与其发病率不高，临床表现多变、无特异性且常被妊娠期高血压疾病的症状所掩盖，导致医生对该病误诊有关。因为HELLP综合征延误诊断或延误治疗会对母婴的预后产生严重影响，病死率高，所以对其诊断与处理已日益受到重视。现对HELLP综合征全面综述如下。
1 病因及发病机制
HELLP综合征的病因和发病机制尚不清楚，其主要病理改变与妊娠期高血压疾病相同。有学者Martin［2］认为HELLP综合征是妊娠期高血压疾病的一种形式，但发展为HELLP综合征的启动机制尚不明了；多数学者认为［1］，本症是由于血小板被激活和微血管内皮细胞受损害所致：血管内皮细胞受损，胶原组织暴露，血小板与之接触、黏附并被激活。前列环素(PGI2)合成减少，血小板激活释放血栓素A2(TXA2)，TXA2 /PGI2比值上升，使血管进一步痉挛和血小板聚集消耗，血小板减少。由于血液黏度增加，血流缓慢，红细胞通过狭窄的微血管时破碎变形发生溶血；妊娠期高血压疾病脂质代谢异常红细胞膜成分改变，也增加了溶血的易感性。肝脏血管痉挛，血管内皮损伤和纤维素沉积使肝窦内血流受阻，肝细胞肿胀灶性坏死，细胞内酶释放至血循环导致肝酶升高。也有研究认为［3］，HELLP综合征的发生与自身免疫机制有关，可能与内皮素(ET-1)、一氧化亚氮(NO)、瘦素(Leptin)、凝血因子Ⅴ基因突变及肼苯哒嗪诱发肝损害有关，也可能与过量的固有脂肪酸氧化失调、人类内源型逆转录病毒基因(Syncytin)表达下降、抗磷脂抗体(α-PL)的效价升高有关系。
2 临床表现
有报道HELLP综合征多发生妊娠的中后期，在产前发病者占69%，产后发病者占31%，患者平均年龄为25岁，经产妇HELLP综合征发生率高于初产妇。其临床症状不典型，表现多样化，主要临床表现为：不适感(90%)，右上腹部疼痛(65%)，恶心、呕吐(36%)，头痛(31%)，视觉异常(10%)，出血(9%)及黄疸(5%)等［4］。HELLP综合征患者的体格检查可以没有任何阳性体征，但90%的孕妇有右上腹或上腹部肌紧张、轻压痛，部分患者还可能有显著的体重增加和水肿。HELLP综合征的发生和妊娠期高血压疾病严重程度无一致性关系［5］，85%的病例存在高血压，66%血压升高严重，但仍有15%HELLP综合征患者无血压升高，所以临床上常因孕妇血压升高不明显而忽略本病。HELLP综合征严重的并发症是由于凝血因子、血流动力学和肝肾功能的严重紊乱所致。Sibai［4］报道HELLP综合征的并发症中发生DIC(21%)、胎盘早剥(16%)、急性肾衰竭(8%)、腹水(8%)、肺水肿(6%)、肝被膜下血肿(1%)、胸腔积液(1%)，常常是高母婴病死率的主要原因；因胎盘供血供氧不足，胎盘功能减退，可导致胎儿生长受限、死胎、死产、早产，围生儿死亡率明显增高。
3 诊断及分类
本病表现多为非特异性症状，诊断的关键是对有右上腹或上腹部疼痛、恶心、呕吐的妊娠期高血压疾病患者保持高度警惕，通过实验室检查确诊。包括（1）血管内溶血：血红蛋白60～90 g/L，外周血涂片可见红细胞变形、破碎或见三角形、头盔形红细胞，血清总胆红素≥20.5 μmol/L，以间接胆红素为主；（2）肝酶升高：天门冬氨酸转氨酶(AST)≥70 u/L，乳酸脱氢酶(LDH)≥600 u/L；（3）血小板减少：PLT<100×109/L。LDH升高出现最早，是诊断早期溶血的敏感指标；AST和ALT升高多出现在血小板下降之前，与血小板减少的程度有关；血小板计数和LDH水平与该病的严重程度关系密切；溶血在最后才表现出来，红细胞压积可能正常或降低，在红细胞压积正常时，结合珠蛋白的降低能提示溶血的发生；各种指标的变化常持续到产后第2天开始恢复。D-二聚体是亚临床凝血功能障碍的敏感指标，如妊娠期高血压疾病患者D-二聚体阳性，发生HELLP综合征的可能性较大，同时纤维蛋白原<3 g/L，应考虑DIC［6］。
目前HELLP综合征的分类有两种方法：Tennessee分类和Mississippi分类。Tennessee分类将HELLP综合征分为（1）完全性：血小板<100×109/L，LDH≥600 u/L，AST≥70 u/L；（2）不全性：上述 3项中至少1项或2项异常。根据Mississippi分类分为 Ⅰ 型：血小板≤50×109/L； Ⅱ 型：50×109/L<血小板≤100×109/L；Ⅲ型：100×109/L<血小板≤150×109/L；除血小板计数外有溶血和肝功能异常：LDH≥600 u/L，AST或ALT≥40 u/L。完全性较不全性HELLP综合征更易发生其他并发症，应在48 h内终止妊娠，而不全性HELLP综合征可保守治疗； Ⅰ 型较 Ⅱ 型或 Ⅲ 型的孕产妇患病率和病死率更高。
4 鉴别诊断
由于HELLP综合征的临床症状不典型，表现多样化，其诊断平均延迟8天，多数患者在开始时误诊为胆囊炎、胃肠炎及特发性血小板减少症等，在诊断时应注意鉴别。与腹痛有关的疾病：胃肠炎、胆囊炎、肾结石和肾盂肾炎等；与血小板减少有关的疾病：血栓性血小板减少性紫癜、溶血性尿毒症性综合征和系统性红斑狼疮等；与黄疸有关的疾病：妊娠急性脂肪肝、妊娠病毒性肝炎、妊娠胆汁淤积症等。
4.1 原发性血小板减少性紫癜(ITP) 是一种自身免疫性疾病，妊娠前即有血小板减少，皮肤黏膜有出血史，实验室检查：血小板减少，抗血小板抗体(PAIgG)阳性。
4.2 溶血性尿毒症性综合征(HUS) 是以急性微血管病性溶血性贫血、血小板减少和急性肾衰竭为特征，肌酐明显增高。
4.3 妊娠期急性脂肪肝 多在妊娠晚期发病，起病急骤，黄疸进行性加重，消化道症状重，可有出血倾向，血胆红素明显升高，可达171 μmol/L，而尿胆红素阴性，白细胞增高达（20～30）×109/L，持续低血糖，B超可见脂肪波，肝脏密度增加，称亮肝。
4.4 重症肝炎 黄疸深，消化道症状重，肝功能明显异常，酶胆分离，血清中能检出肝炎病毒抗原抗体。
4.5 系统性红斑狼疮肾病型(SLE) 虽少见，但其临床表现可有蛋白尿、溶血性贫血及血小板减少，类似HELLP综合征，但实验室抗核抗体阳性。
4.6 妊娠合并胆囊炎、胆石症时 可出现右上腹痛，实验室检查转氨酶、血小板一般正常，B超可见胆石或炎症表现。
5 治疗
5.1 积极治疗妊娠期高血压疾病 通过解痉、降压、镇静、扩容和利尿等措施控制妊娠期高血压疾病的发展，减轻血管痉挛和内皮细胞损伤，有利于缓解HELLP综合征的发生和发展；同时应积极防治心衰、肺水肿、胎盘早剥及肾衰等严重并发症。
5.2 肾上腺皮质激素的应用 肾上腺皮质激素可降低血管通透性，保护细胞溶酶体，减少血小板在脾内、组织内皮系统的破坏，且糖皮质激素有通过胎盘促进胎儿肺成熟的作用。有研究认为［7］，糖皮质激素能降低肝酶，使产后发生的HELLP综合征病程缩短，加速康复；Isler等［8］研究发现，地塞米松在降低平均动脉压、增加患者尿量、减少使用紧急降压药等方面较倍他米松更具优越性；Mecacci［9］报道用地塞米松和肝素对HELLP综合征进行分组治疗对比，结果地塞米松组在提高血小板计数、降低LDH值和DIC发生率上明显优于肝素(P<0.05)。因此，一般在诊断明确后经静脉给地塞米松10 mg，12 h重复，总量可用至20～30 mg，产后维持使用地塞米松，直至病情稳定再逐渐减量。虽然产前应用地塞米松并不能减少母婴病死率和发病率，不能改善HELLP综合征的预后，也不能预防产后实验室指标的进一步恶化，但产后酌情应用可使这些指标迅速改善。
5.3 控制出血、纠正贫血、增加血容量 有资料提示［10］，38%～93%的HELLP综合征的患者接受血液制品的治疗。（1）输新鲜血：从理论上讲，已发展为微血管病性溶血阶段，输血后红细胞继续破坏，但在失血多时新鲜血既可补充血容量又可补充凝血因子，还是必要的；（2）输成分血：当血小板计数<20×109/L或血小板计数<50×109/L行剖宫产术时，需输注血小板［11］，以减少分娩过程中可能发生的自发性出血，但预防性输注血小板并不能预防产后出血的发生，也不能使血小板计数迅速回升，因血小板寿命短，输入后很快破坏，反可促使血栓形成；（3）低分子右旋糖酐：输入后胶体液覆盖血管内皮细胞，减少血小板凝集并可扩容；（4）新鲜冷冻血浆：其中含有凝血因子，特别是抗凝血酶Ⅲ含量多，对解除血小板凝集，减少凝血因子消耗有效，是治疗HELLP综合征的主要措施［12］。
5.4 抗血栓素解除和血小板凝集的药物 （1）阿司匹林：小剂量阿司匹林50～80 mg可防止出血时间延长，抑制血栓素的形成。（2）潘生丁：有抑制血小板凝集血栓形成的作用，但需与阿司匹林合用。（3）氨茶碱：其通过细胞内环磷酸腺苷的含量，扩张血管并可加强前列环素(PGI2)抑制血小板的作用。（4）前列环素(PGI2)：可望成为最有效的治疗HELLP综合征的药物，对产后血小板持续减少而其他治疗无效者，有一定临床效果，国外已使用。（5）血浆置换疗法能清除患者体内致病因子，补充某些血浆因子，减少血小板凝集，并促进血管内皮恢复，从而使病情得到缓解，对产后72 h病情无缓解，甚至恶化或者伴多脏器功能衰竭者用该疗法后，均有一定效果。
5.5 终止妊娠时机与分娩方式 大多数学者认为，及时诊断与治疗HELLP综合征直接关系到母儿的结局，HELLP综合征的病情发展是进行性的，所以一旦确诊，特别是当胎儿窘迫、病情恶化、可疑DIC时，应尽快结束分娩。但最新的观点［13］认为对于孕周＜32周而病情相对稳定者，应对症处理、延长孕周，在期待治疗4日内终止妊娠；有学者认为保守治疗有利于胎儿成熟，且保守治疗并不增加病死率，治疗方案应根据孕周及母儿的状况来确定。一般孕周达32～34周即可终止妊娠，分娩方式依产科因素而定，HELLP综合征不是剖宫产的指征。王益夫［14］等主张：Ⅰ类HELLP综合征，建议立即行剖宫产术；Ⅱ类HELLP综合征，如孕期已超过34周，也建议立即施剖宫产术；未达34周者，则先予保守处理和严密观察，如病情不能迅速稳定，则有必要终止妊娠；Ⅲ类HELLP综合征则可选择择期剖宫产，或允许妊娠到足月行阴道产，但必须进行严密的监护。因血小板少，有局部出血的危险，剖宫产宜选择全身麻醉，阴道分娩采用局部浸润麻醉。
6 预后
分娩和医疗处理通常使HELLP综合征疾病过程在产后48 h内开始好转，大多数患者于产后48 h内病症减轻或消失，病情程度越重，恢复所需时间越长，约31%的HELLP综合征发生于产后，且大多发生于产后48 h内，因此产后48 h应加强监护。有并发症的产妇死亡率非常高，国外文献报道［15］母亲死亡率波动在0%～24%，围产儿死亡率为7.7%～60%。研究结果表明［16］，HELLP综合征的妇女以后妊娠时，产科并发症的危险性增高，下次妊娠时再次发生HELLP综合征的危险性约19%～27%，发生妊娠期高血压疾病的危险性为43%，其中Ⅰ型HELLP综合征的再发率最高，再次发生HELLP综合征时，发病的时间可能较前次延后，且两次发病后病情有减轻趋势。有学者主张产后口服避孕药1～2个月可防止复发，亦可预防再次妊娠时HELLP综合征复发。也有报道，阿司匹林有预防HELLP综合征再发生的作用。
HELLP综合征未能正确诊断、及时处理，其预后可能非常凶险且常常危及母婴生命，要对本病有全面的认识、高度的警惕性，需要进行复杂的鉴别减少误诊，掌握终止妊娠的时机，预防和处理可能发生危及生命的多器官系统并发症，减少母婴发病率和死亡率，这对产科医务人员提出了严峻挑战。
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作者单位： 650011 云南昆明，昆明市第一人民医院妇产科
(编辑：李建伟)