抗磷脂抗体与自然流产

【关键词】  自然流产

    Antiphospholipid antibody and spontaneous abortion

    HUANG Yanli，HUANG Saijun，ZHU Fufan.Gongming Peoples Hospital of Shenzhen，Shenzhen 518106，China

    ［Abstract］The spontaneous abortion arosed by antiphospholipid antibody is a hotspot of research at present.The exact pathogenesy is not completely known now.The treatment of immunosuppressant and anticoagulant therapy to patients with APA abnormal compounding with traditional Chinese medicine therapy can improve the pregnancy outcome obviously.

    ［Key words］spontaneous abortion; aniphospholipid antibody；treatment

    自然流产（spontaneous abortion）是妊娠在28周以前、胎儿体重不足1000 g而非人为的发生妊娠中断者，其发病率占全部妊娠的10％～15％。近年研究显示，自然流产发病率远高于原先统计的15%，加之隐性流产（occult abortion）概念的引入，目前比较一致的看法：自然流产的发病率为50%~60%。导致自然流产的原因很多，主要有遗传基因缺陷，母体全身性疾病、生殖器官异常、内分泌异常、不良习惯、创伤刺激、免疫功能异常、环境因素、父亲精液异常等。近年来，免疫因素的自然流产研究进展迅速，其中抗磷脂抗体引起的自然流产是研究的热点，抗磷脂抗体阳性者若不予治疗，自然流产率高达50％～90％。

    1关于抗磷脂抗体

    抗磷脂抗体（antiphospholipid antibody，APA）是与抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome，APS）有关的一组自身抗体，主要包括抗心磷脂抗体（anticardiolipin，ACA）、抗磷脂酰丝氨酸抗体（antiphosphatidylserine，aPS）、抗磷脂酸抗体（antiphosphatidic acid，aPA）、抗磷脂酰乙醇胺抗体（antiphosphatidylethanolamine，aPE）、抗磷脂酰胆碱抗体（antiphosphatidylcholine  aPC）、抗磷脂酰肌醇抗体（antiphosphatidylinositol，aPI） 和狼疮抗凝物（lupus anticoagulant，LA）［1］，Ulcova-Gallova发现，除APS外，抗磷脂抗体还出现在其他自身免疫性疾病、感染性疾病、神经系统、肾脏疾病、代谢性疾病、移植失败和药物滥用等情况［2］。Stern在研究抗磷脂抗体与IVF种植失败及反复自然流产的关系中发现，这些患者中23％至少有一种抗体呈阳性［3］，在这里主要介绍抗心磷脂抗体（anticardiolipin，ACA）与抗磷脂酰丝氨酸抗体（antiphosphatidylserine，aPS）。

    1.1ACAACA是一种以血小板和内皮细胞膜上带负电荷的心磷脂作为靶抗原的自身抗体，在多种自身免疫性疾病中具有阳性意义，自1983年Harris等建立了测定ACA的方法以来，有关该抗体的研究在世界范围内得到广泛重视并迅速发展［4］。它在自然流产中的致病性已经得到国内外很多学者的肯定。虞伟的研究结果显示，反复流产患者血中ACA阳性检出率为40%，与文献报道阳性率28.6%~42.9%相近［5］。赵健强等［6］对91 例妊娠丢失的妇女进行ACA测定，发现阳性率达65.9％。Krause等用人ACA单克隆抗体诱导出患APS的小鼠动物模型，这些小鼠体内ACA呈持续高滴度，表现出产子率下降，胚胎吸收率明显增高，胚胎及胎盘重量减轻，显示了ACA对小鼠生殖力和妊娠结局的直接影响［7］。我们的研究结果表明，自然流产组ACA阳性率为36.67％，对照组阳性率为10％，差异有显著性，显示 ACA与自然流产有关。但不同流产次数组间ACA阳性率无差异，说明ACA阳性率并不随着流产次数的增多而增高。

    1.2aPSaPS是抗磷脂抗体的一种，Velayuthaprabhu等［8］在对有自然流产的妇女研究中发现aPS的阳性率为19％，Kwak等［9］也研究发现，反复自然流产的患者中，aPS有显著性增高。

    2抗磷脂抗体导致自然流产的机制

    2.1ACA导致自然流产的机制（1）目前学者们倾向于前列环素抑制学说，前列环素是血小板聚集的强大抑制剂，也是一种血管舒张剂，ACA可能阻止了PGI2的合成，使血栓素A2（TXA2）/前列环素（PGI2）比例失调，影响凝血功能，而且可与内皮细胞、血小板膜上一种或多种带负电荷的磷脂发生反应，激活血小板因子而激活血小板，引起血小板聚集粘连，导致蜕膜血管病变和胎盘血栓形成及梗死，使蜕膜或胎盘的供血不足，损伤胎盘母儿单位的功能，从而使胚胎缺血死亡而发生自然流产。（2）国外学者发现，含ACA的血清可导致血小板粘连，用血小板激活因子的拮抗剂可减弱这种激活作用，当加入外源性的血小板激活因子时，可恢复ACA对血小板的激活作用［10］。（3）ACA还可以和β2－GPⅠ结合，后者可与血小板结合，抑制血小板凝血酶原的活性，并可以抑制内源性凝血途径的接触激活，所以ACA可以损害β2-GPⅠ的抗凝功能［11］。（4）ACA还可以导致蛋白C抗凝血功能的缺陷，使血液处于高凝状态，促血栓形成［12］。（5）在早期妊娠过程中，ACA还可通过干扰细胞滋养层与合体细胞滋养层的融合及羊膜的生长发育，从而导致妊娠的失败，这可能是流产、死胎多数发生在孕早期的一个重要原因。Sthoeger等［13］证实单克隆ACA与滋养外胚层细胞特异结合，用其免疫的雌鼠表现出种植缺陷，故ACA可与植入前胚胎直接作用，发生临床前流产。

    2.2aPS导致自然流产的机制Adler等［15］均认为，aPS通过妨碍合体滋养层的正常生成而影响胎盘的生长发育，导致流产。Rote等发现与母体血淋巴细胞直接接触的滋养细胞层最容易与APA发生反应，而且主要是和aPS，而不是和ACA反应，这说明滋养层细胞可能直接被抗磷脂抗体损伤［16］。磷脂酰丝氨酸还参与细胞融合机制，其相应抗体干扰胎盘形成和发育过程中滋养层细胞通过融合作用向合体滋养层细胞的转化，从而造成胎盘发育不良［17］。

    3治疗

目前国内外治疗尚缺乏统一的、规范的、行之有效的标准，主要是用抗凝治疗、免疫抑制治疗以及中西医结合治疗。

    3.1抗凝治疗

    3.1.1阿司匹林小剂量阿司匹林能有效抑制 TXA2的合成，而不影响 PGI2的合成，使TXA2/PGI2（T/P）平衡趋向于 PGI2，从而抑制血小板活性，预防微血栓形成，改善局部血液循环，达到治疗流产的目的［18］。国外用量为75～120 mg/d，我们采用50 mg/d治疗，根据血液黏滞度及血流阻力的检测结果调节用药。

    3.1.2低分子肝素肝素具有强大的抗凝作用，可防止血栓形成与扩大，具有溶栓和改善微循环的作用，从而对于抗磷脂抗体导致的血栓形成、胎盘微循环阻塞、 胚胎或胎儿缺血缺氧具有明显的作用。目前主张用低分子肝素（速避凝）4100 IU /d，皮下注射5～7天1个疗程。

    3.2免疫抑制剂肾上腺皮质激素（强的松）能抑制免疫反应，抑制抗体产生和抗原抗体反应，减少血小板破坏，但强的松具有一定的副作用，可以导致肥胖、延期妊娠、糖尿病、骨质疏松、子痫或先兆子痫、胎膜早破等［19］。其具体剂量视病情调节，5~30 mg/d不等。

    3.3静脉注射丙种球蛋白（IVIG）IVIG 的作用机制仍不清楚，可能通过中和体内ACA 的活性、阻断体内ACA的产生起作用［20］，我们采用静脉输注蓉生静丙5.0 g/d，连用5天，必要时4周重复1次。

    3.4中西医结合治疗归绥琪［21］中医辨证采用滋肾活血祛瘀法治疗42例ACA阳性流产患者，ACA转阴性，成功率88.1%。舒静等［22］采用中西医结合治疗，中药主方为党参、黄芪、白术、黄柏、茵陈、知母、黄芩、丹参和茯苓；西药为叶酸、维生素C及多种维生素，连续服用2~3个月直至ACA转阴性。同时在确定妊娠后予以黄体酮，绒毛膜促性腺激素注射等中西结合治疗，治愈率82.6%。

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作者单位：518106 广东深圳，深圳市公明人民医院