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【摘要】 各种生理和心理性的伤害刺激均可引起神经、内分泌、免疫和代谢紊乱等全身性应激反应，严重或长期的应激反应可导致免疫功能抑制，诱发感染、肿瘤等疾病。神经、内分泌、免疫系统之间在细胞和分子水平存在精确的相互调节关系，神经、内分泌系统通过各种递质和激素影响免疫细胞的活性和功能，而免疫细胞的各种变化也可通过各种细胞因子因子等对神经、内分泌系统产生调控，他们之间还存在共同的信号调控机制。针对应激诱导免疫抑制的发生机制，采取去除应激源、降低应激反应强度、心理治疗和行为训练、免疫调节药物治疗和营养支持等措施可有效防治应激反应诱导的免疫功能抑制。
【关键词】 应激反应；神经内分泌；免疫抑制；调节措施
应激反应是由各种伤害性刺激引起的一系列非特异的定型反应，表现为下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴系（HPA axis）及交感神经-肾上腺髓质系统的兴奋，并伴有众多组织和器官的功能变化。应激反应实际是机体的一种非特异性防御性反应或自我保护机制，合适的应激反应对动员机体的神经、内分泌和代谢功能等力量和对抗各种刺激对机体的伤害有积极意义，它是机体整体调节、反馈、适应、保护、防病、抗病机制的一个重要组成部分［1］。过强或长期的生理（如闪光、强声、高温、冰冻、电击、震荡等）和心理（如孤独、忧伤、权力欲望、考试、工作和生活压力等）应激，均可导致以交感-肾上腺髓质和下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴兴奋为主的神经、内分泌、免疫反应及一系列的呼吸、循环、运动、消化、泌尿、生殖、神经、肌肉系统之功能代谢改变等躯体功能性不适应症状，如：心跳加快、血压升高、肌肉紧张、胃肠松弛、肾上腺素、去甲肾上腺素水平升高，血糖与游离脂肪酸升高，肾上腺皮质激素与甲状腺激素水平升高，分解代谢加快、负氮平衡，血浆中某些蛋白质的浓度升高等［2］。另一方面还可表现为持续的各种类型的神经官能症，出现睡眠障碍、精神不振、注意力不集中、记忆力差、工作效率下降、易疲劳、慢性疼痛、情绪不稳、易激惹，有抑郁、焦虑、恐惧心境，出现强迫观念、疑病观念等［3］。应激反应对机体的影响不仅取决于外因刺激的种类、强度、持续时间，还受个体心理因素的影响。构成应激性刺激的内外环境因素，可分为躯体性为主、以心理性为主及混合型三类刺激源，但机体对各种刺激诱发的应激反应机制具有相似性，均涉及神经、内分泌和免疫等系统性全身性反应，而且体内各系统之间有相互影响、相互调控。强烈或持续的神经、内分泌、免疫反应的严重后果之一是使机体的免疫调控失衡，细胞免疫功能下降，体液免疫反应功能不足等系统性功能变化，结果是容易诱发感染性疾病和肿瘤等。
1 应激对免疫功能的影响
传统认为，免疫系统是一个调节精细、相对独立的网络系统。近半个世纪以来，大量的实验研究报道认为，体内各系统之间也存在相互调控的关系，特别是在应激反应情况下，各种应激刺激导致的神经和内分泌反应，对免疫功能和代谢平衡产生明显影响，而免疫系统的变化同样影响神经和内分泌功能。
在应激对免疫功能的影响方面，研究的注意力主要集中在免疫功能的改变，而与疾病的发生或癌症的扩散之间的关系方面报道较少。由于诱导应激反应的因素和强度复杂、研究对象的差异以及免疫功能的指标变化等，研究报道的方法和结果差异很大。但总体来讲，强烈的应激刺激，如创伤、烧伤、寒冷酷热、心理刺激均可导致神经、内分泌失调，免疫功能障碍，总体表现为T、B淋巴细胞、NK细胞等免疫细胞的数量减少，增殖活性减低，特异和非特异性免疫反应能力减弱，免疫调节因子（IL-2、IFN等）产生减少［4］。在应激反应的初期主要表现为下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴系（HPA axis）及交感神经-肾上腺髓质系统的兴奋，糖皮质激素分泌增高，而免疫功能失调是神经和内分泌反应的直接结果，中后期则表现为应激障碍，免疫功能低下［5］。不同类型的应激对免疫功能的影响可能有一定差异，但对免疫功能的影响以细胞免疫反应为主，表现为T淋巴细胞数量减少，增殖活性降低，免疫调节和杀伤能力下降。体液免疫反应相对复杂，与应激源种类、强度、持续时间等有关，比如在热应激的早中期阶段，B淋巴细胞抗体产生增多，而后则表现为细胞活性下降，抗体产生抑制。
不同性质的应激因子引发的免疫反应具有的差异性，不同性格特征和不同性别、年龄等因素均可能影响应激反应水平。即使在相似的物理应激的条件下，也可引发不同的免疫反应，这取决于机体积极应付应激的能力。在大鼠可以逃避的情况下给予电击可诱导抑制免疫反应，而在可逃避的条件下电击则反应不明显。大鼠被其他大鼠击败可诱导免疫功能下降，但被其他大鼠咬伤则免疫抑制反应轻微。在心理应激方面，权力欲望及支配欲望强烈的人，其自然杀伤细胞（NK）活性比友爱的需要强烈的人低［3］。学生在考试前后其感染性疾病症状有增多的趋势。孤独感强烈的学生的B淋巴细胞功能比孤独感轻的学生要差，近期离婚的妇女和近期丧妻的男性的免疫功能显著降低［6］。这些事实均说明，不同的应激反应有共同的免疫抑制现象，同时在反应强度和时相上也有一定差异。实际上，应激反应是一个错综复杂的全身性反应过程，应激反应抑制免疫功能，可以诱发疾病，也可以促进疾病的发展，同时疾病状态也同样是一种典型的应激，可以引起病人的心理和神经、内分泌和免疫改变，导致免疫抑制和加重病情。如大鼠被植入肿瘤组织后立即给以刺激可抑制NK细胞活性，并促进肿瘤转移。若将大鼠置于有单纯性疱疹病毒的环境中，对其进行应激刺激，发现应激导致免疫功能抑制并致使它们的抗感染能力下降。说明应激既影响免疫功能，又影响病情［7］。
2 神经内分泌与免疫系统间的交互作用机制
免疫系统和神经内分泌系统是一个相互作用的整体。免疫系统受神经系统脑的调节，同时免疫系统也对神经系统有影响。神经、内分泌、免疫三个系统具有共同的基本功能，即对内外环境信息的感受和传递。三个系统间相互联系的信息分子主要是各类神经递质、神经肽、激素和免疫分子。这些信息分子广泛分布于三个系统的组织和器官。免疫细胞和大脑神经细胞有共同的配体及其受体，在免疫和神经内分泌系统内部及两个系统之间构成了一个信息网络。
2.1 神经内分泌肽、神经递质和激素的作用 激素、神经肽及神经递质等神经内分泌信息分子可借经典内分泌、旁分泌和自分泌途径，影响或调节免疫应答，并能参与某些免疫病理过程。这些因子包括：类固醇激素、蛋白质及肽类激素、甲状腺激素等。在应激反应中，下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴是一个关键环节，下丘脑可产生一系列释放因子，如促肾上腺皮质激素（ACTH）释放激素（CRH），释放到下丘脑和垂体腺之间的门脉循环中，从而引发垂体ACTH的释放。ACTH再作用于肾上腺，引发糖皮质激素的合成与释放［8］。糖皮质激素是主要的应激性激素之一，许多应激后的生理效应都是由糖皮质激素所引发，对机体的代谢和免疫均有明显影响。适当的糖皮质激素可以动员代谢功能，增强机体的抗应激能力，但过量和持续释放，可以改变代谢平衡和免疫功能，同时还可通过负反馈调节抑制CRH和ACTH的合成和释放。糖皮质激素是临床上常用的强免疫抑制剂，在应激反应条件下，血浆ACTH升高，下丘脑促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）和精氨酸血管加压素（AVP）分泌增加，垂体CRF受体减少，ACTH和糖皮质激素对各种刺激的敏感性升高，因此，糖皮质激素是应激免疫抑制的重要机制之一。近些年的研究发现，免疫细胞也可以分泌20多种不同的神经内分泌肽类，在基因转录和蛋白水平上均证实，他们也参与了HPA轴和免疫调节作用，比如，由淋巴细胞产生的ACTH可作用于肾上腺，引发糖皮质激素水平的升高［9］。免疫细胞产生的ACTH、内啡肽和CRH参与HPA轴的调节，免疫细胞可发挥自分泌功能，合成生长素（GH），而GH可促进免疫细胞自身DNA的合成［10］；巨噬细胞、浆细胞可合成β-内啡肽，它可作用于邻近的感觉神经末梢上的阿片受体，发挥镇痛作用，表明免疫系统也参与了痛知觉之类的神经功能调节。另外还发现，免疫细胞上存在有绝大部分神经内分泌肽类的受体。因此，神经内分泌肽类物质可在免疫和神经内分泌系统中发挥自分泌、旁分泌功能，还可能介导内分泌功能，可能是应激反应时神经、内分泌和免疫系统相互调控的“信息通道”和“交流语言”，神经内分泌肽不仅可以调节神经系统功能，导致行为或心理改变，同时也作用于免疫系统。
2.2 免疫细胞因子的作用 细胞因子具有含量甚微，作用巨大的特点。免疫细胞因子的作用是免疫反应和炎症调节的基本机制，应激导致的免疫细胞功能改变，同样也对细胞因子的调节功能产生影响。免疫应答的产物共同作用于神经内分泌和免疫系统。动物在接受疫苗注射或受到抗原性刺激时，其激素水平与免疫应答发生相平行改变［11］。后来发现，干扰素（IFN）和白介素（IL）家族均可作用于神经和内分泌系统的细胞因子。比如中枢神经系统中还表达IL受体可接受IL-1和IL-6信号并诱导垂体细胞释放ACTH和β-内啡肽等。其实，神经内分泌系统也可合成大部分的细胞因子。这些细胞因子同样也可发挥自分泌、旁分泌、甚至内分泌功能［12］。比如IL-1可介导HPA轴的激活，诱导垂体细胞合成IL-6。CRH可促进垂体细胞上的IL-1受体表达，IL-1又可诱导脑内CRH的合成，表明细胞因子和下丘脑释放因子之间有交互作用。因此，微小的心理或生理应激即可以引起CRH的释放，最终导致较强的糖皮质激素的反应，从而引发免疫抑制［13］。虽然目前还不清楚其详细的机理，但这一研究清楚地表明，IL-1在脑内起到了一个信息分子的作用。IL-2是已知的最强的ACTH释放因子，其作用比CRH还强。
3 应激干预与免疫功能调节措施
应激应反后的免疫抑制实际上是体内各系统间平衡失调和调节紊乱的表现。大多数急性应激患者可通过去除应激源、调整心理平衡和调节机体的免疫功能，使内环境逐渐恢复平衡。但少数易感、耐受性差、情绪不稳定、自主神经功能不稳定，甚至可能有某种神经介质代谢障碍的个体，因强烈的或持续的心理应激而引起的心理生理障碍往往迁延不愈［14］。应激反应对免疫功能的下调作用是诱发或加重某些疾病的重要原因之一，针对应激反应的发生发展过程，从不同的发展阶段和角度，通过心理、行为、饮食和药物等干预措施，调节和保护免疫功能可有效减轻或消除应激反应对免疫功能的抑制作用，提高应激患者的免疫功能和抵抗感染等疾病的能力。
3.1 去除应激源 应激刺激是引起免疫系统功能减低的根本原因，因此去除应激源，减轻刺激强度和避免持续刺激是保护免疫功能的重要措施。比如减少疼痛刺激，避免长时间强光照射，减少噪音刺激，减轻寒热刺激等相应的应激源，均能有效减轻应激反应强度，从源头上减轻免疫抑制和保护免疫功能。大量的动物实验报道证实，在炎热季节长途运输的家畜、家禽，由于拥挤和高温常导致大批动物死亡和免疫功能下降，而在其他季节则不会出现此类现象。及时去除外伤患者的致伤刺激源，可减轻免疫抑制和继发感染。
3.2 降低应激反应强度 在应激早期，设法控制应激反应强度，降低HPA轴的过强反应和神经肽的释放，可将应激反应控制在一定强度，有效减少糖皮质激素的释放，从而减轻免疫抑制。调节心理平衡，取得良好的社会支持和建立良好的人际关系对应激患者的免疫功能有明显影响［14］。例如，患泌尿系统癌症的丈夫获得妻子的支持以后，免疫反应更好；社会支持的医学生对B型肝炎疫苗有更强的免疫反应。婚姻亲密关系良好的夫妻比不和谐夫妻的免疫反应强。有研究表明，三环抗抑郁剂、单胺氧化酶抑制剂、选择性5羟色胺再摄取抑制类药物（包括氟羚甲基睾丸素、过氧化物酶等）、镇静剂等对降低应激反应强度也有一定作用。在应激早期适当阻断HPA轴系统所产生的神经肽或GC的活性，有助于缓和过强的代谢动员和GC诱导的免疫抑制，如用特异性受体阻断剂封闭GC功能等。
3.3 心理治疗和行为训练 通过行为的改变来增强免疫功能是行之有效的办法。研究结果显示，大学生能够通过写出它们的痛苦的经历而减轻免疫抑制，表现为细胞免疫功能增强，并且患病的次数也减少。Michael Antoni等发现对感染了人类免疫缺陷病毒（HIV）的个体进行心理或行为干预可延缓疾病发展。还有研究发现，通过进行放松训练可增强老年人的免疫功能，有氧训练和应激应付措施干预也可增强应激机体的免疫功能。对手术后癌症病人进行认知行为干预，能够提高NK细胞百分比和杀伤能力。诸多研究报道均认为，进行辅助性心理治疗和心理社会康复治疗，调节应激个体的心理平衡，进行适应性训练等对控制应激反应有一定帮助［15，16］。
3.4 免疫调节药物治疗 给予免疫增强剂可在一定程度上减轻应激对免疫功能的抑制作用。常用的免疫调节药物包括免疫细胞因子、化学免疫增强剂和具有免疫调节的中药等。比如，给予热应激动物免疫增强。还有人用粒巨细胞集落因子防治创伤引起的免疫抑制，认为可有效提高免疫功能，防治创伤感染和减低感染病人的死亡率等。表明一些免疫调节因子有助于减轻应激免疫抑制和提高免疫功能［17］。长期应激或体外给予GC可引起胸腺萎缩，而注射胸腺肽可在一定程度上拮抗GC对胸腺的作用，提高T淋巴细胞的增殖活性，表明胸腺肽有一定抗应激免疫抑制的作用。近年来的研究发现，生长激素（HGF）具有抗应激作用，可逆转GC诱导的T淋巴细胞增殖活性抑制，还有研究发现，胰岛素样生长因子（IGF）亦可提高脾免疫细胞的活性，防止GC诱导的胸腺萎缩等，已用于抗衰老和抗感染治疗。
3.5 免疫调节中药和营养支持治疗 许多具有免疫调节作用的中药对应激后免疫功能下降的治疗有积极意义，配合安神、镇静、补益类中药，可起到降低应激反应强度，保护和调节免疫功能的作用。有些清热药具有增强体质特异性和非特异性免疫的功能，如生地黄、丹皮、赤芍、龙胆草能提高T淋巴细胞数，并增强其功能；补虚药对特异性免疫的影响有：增强或调节细胞的免疫功能，许多补药可增强T淋巴细胞的功能，如虫草、四君子汤、四物汤、六味地黄丸、参汤，均能提高淋巴细胞的转化率。人参、黄芪、当归、淫羊霍，能诱生干扰素。给予充足的营养和富含微量元素、氨基酸、核酸、维生素的食品有改善全身的代谢功能，提高免疫细胞的活性和增强机体的抗病能力的作用。
4 小结
越来越多的证据证实，各种应激反应都能引起中枢神经系统、内分泌系统和免疫系统的反应，而且免疫系统与中枢神经系统（CNS）及内分泌系统之间存在着相互调控作用。应激反应首先引发神经内分泌反应，继而诱导免疫抑制。实际上，这三个系统是一个密不可分、调节精细的网络，它们既通过神经反应建立“有线通讯”联系，又有神经内分泌肽、激素和免疫细胞因子的“无线通讯”连接，相互调节着三者的平衡和稳定，应激免疫抑制则是三者平衡失调的表现。对这些机制的全面的理解将揭示神经和内分泌系统如何影响特定的免疫系统结构和功能，不仅能使我们深入理解行为、神经系统和免疫系统之间的联系，而且还具有应用的潜力，即指导我们对免疫功能不完善的人进行行为干预，或进行神经精神药物治疗。根据应激反应诱导免疫抑制机制，临床上可从降低应激反应强度和调节免疫功能的角度采取相应的防治措施，但其前提是要弄清神经反应、神经基因调控解决应激反应诱导免疫抑制的细胞学问题。因此，需要在整体、器官、细胞、调控因子（细胞因子、神经肽、激素等）和基因表达调控水平深入而系统地弄清神经、内分泌和免疫系统间的调控机制，才能建立切实可行的防治应激免疫抑制措施。
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作者单位：650032 云南昆明，成都军区昆明总医院门诊部