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【摘要】 目的 观察血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）福辛普利和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（AngⅡA）伊贝沙坦对原发性高血压患者胰岛素抵抗的影响。方法 选择192例原发性高血压患者，随机分为福辛普利组和伊贝沙坦组各96例，用福辛普利和伊贝沙坦治疗24周，测定实验组和正常对照组的空腹胰岛素（FINS）、空腹血糖（FPG）、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）及尿酸（UA），并留尿测定2h尿微量白蛋白（UAER）。比较福辛普利和伊贝沙坦治疗前后胰岛素敏感指数（IAI）、UAER等变化。结果 福辛普利和伊贝沙坦治疗后血压较治疗前显著下降;福辛普利和伊贝沙坦治疗后IAI有显著改善。福辛普利和伊贝沙坦治疗后UAER显著降低，伊贝沙坦治疗后UA明显下降。而血脂无明显变化。结论 福辛普利和伊贝沙坦在稳定降低血压的同时，具有改善胰岛素抵抗和对人肾脏功能的保护作用。
关键词 福辛普利 伊贝沙坦 高血压 胰岛素抵抗
Effects of irbesartan and fosinopril on insulin resistance in patients with essential hypertension
Xie Qun，Zhang Zhengxiang，Li Honghui，et al.
Department Of Internal Medicine，Luohu People’s Hospital，Luohu Institute of Hypertention，Shenzhen518001
【Abstract】 Objective To determine the effects of irbesartan and fosinopril on insulin resistance in patients with essential hypertension.Methods 192patients were randomly divided into irbesartan group and fosinopril group.The treatment course was twenty four weeks.The blood pressure，fasting serum glucose，insulin levels，TG，TC，HDL-C，UA and UAER were mearsured，and insulin sensitivity index was calculated before and after treatment in control group and treatment group.Results The blood pressure was lower in the group after the treatment with irbesartan and fosinopril than that before treatment with irbesartan and fosinopril.Compared with before the treatment，the insulin sensitivity index was significantly increased and UAER was decreased in the group after treatment.Irbesartan reduced UA，however，fosinoˉpril did not exhibit this situation.Conclusion The study indicates irbesartan and fosinpril has beneficial effects on lowˉering blood preasure and improving insulin resistance in patients with essential hypertension.
Key words fosinopril irbesartan hypertension insulin resistance
胰岛素抵抗是一种常见的病理生理现象，与肥胖症、高胰岛素血症、脂质异常血症或脂蛋白异常血症、糖耐量受损（IGT）、2型糖尿病以及高血压病的发生有密切的关系。现在认为胰岛素抵抗是上述病理生理变化的共同基础（共同土壤学说）。许多研究显示高血压病是一个多因素疾病，原发性高血压人群有明显的胰岛素抵抗并认为胰岛素抵抗是高血压的发病基础和重要病因之一 ［1］ 。胰岛素抵抗是一个独立的心血管危险因子［2］ 。
ACEI除通过抑制血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）的生成并有效降压外，同时可明显改善原发性高血压患者肝脏及外周组织对胰岛素的敏感性，使肌肉组织的葡萄糖和胰岛素增加，消除胰岛素抵抗。AngⅡA选择性地与AT 1 受体结合，从而阻滞AngⅡ与受体部位结合，使AngⅡ促交感活性的作用和促肾上腺皮质释放醛固酮的作用及促各种心血管组织生长因子的慢性释放作用被拮抗，而有效降压和保护靶器官。但是AngⅡA是否有降低胰岛素抵抗的作用，目前未见大型临床报道。本研究用福辛普利（Fosinopril）和伊贝沙坦（Irbesartan）治疗原发性高血压（EH），在观察其降压和保护靶器官的同时，研究它们对胰岛素抵抗的影响。
1 对象与方法
1.1 研究对象 本研究采用随机、双盲、平行对照方法，选择我院体检科体检筛查出符合1999年WHO/ISH高血压诊断标准的原发性高血压患者192例，男120例、女72例。年龄38～67岁，平均（48.2±1.9）岁，其中全部病例经病史询问、体检、心电图、胸部X线检查、肝肾功能、血糖、眼底等检查，无严重心、脑、肝、肾、眼等疾患，并排除糖尿病。对照组为我院体检科选出40名血压正常，并筛查口服葡萄糖耐量正常的健康人。男20例，女20例，年龄35～60岁，平均（45.1±1.3）岁。
1.2 研究方法
1.2.1 实验室检查 空腹过夜12h，次日8:00，采静脉血，测定空腹胰岛素（FINS）、空腹血糖（FPG）、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）及尿酸，并留尿测定2h尿微量白蛋白（UAER）。其中，胰岛素水平测定采用放免法，药盒由中国北方免疫试剂研究所提供，批内CV8.73%，批间CV12.04%。
1.2.2 体检指标 由专人测量所有受试者的身高、体重、腰围、臀围、收缩压（SBP）、舒张压（DBP），并计算体重指数（BMI）和腰臀比（WHR）。血压测定的方法:休息30min后，坐位测定右上臂动脉血压，取两次测量的平均值。
1.2.3 胰岛素敏感度评价 以胰岛素敏感性指数（ISI）作为确定胰岛素敏感性的指标（即ISI推算: INS×1/FBS）。
1.2.4 给药方法 所有患者先停药2周，然后将高血压患者随机分成两组，每组各96例。福辛普利治疗组:给与福辛普利10mg，qd，4～6周不能有效控制血压者增加至20mg，qd;伊贝沙坦治疗组:给予伊贝沙坦150mg，qd，4～6周不能有效控制血压者增加至300mg，qd;12周血压仍不能有效控制或出现不能耐受的副作用，而需要加其他药物或停药者予以中断试验。福辛普利由上海中美施贵宝公司提供，伊贝沙坦由杭州赛诺菲圣德拉堡民生制药有限公司提供。
1.2.5 试验步骤 所有受试者给药前测定空腹FPG、FINS、TG、TC、HDL-C、UAER和尿酸。计算IAI。测身高、体重、SBP、DBP并计算BMI和WHR。给药24周以后重复以上指标。
1.3 统计学方法 所测数据均以ˉx±s表示，组间比较采用t检验，并进行相关性分析。
2 结果
辛普利组有5例因严重咳嗽而退出试验，伊贝沙坦组有3例失访。最终试验结果总结见表1。
表1 福辛普利和伊贝沙坦对高血压患者血压和胰岛素敏感性的影响 （略）
注:福辛普利组和伊贝沙坦组治疗前后分别比较 △ P<0.01， ☆ P<0.05， ※ P<0.01， △△ P>0.05
福辛普利和伊贝沙坦组治疗前与对照组相比，血压、WHR、BMI、IAI、尿酸、UAER、血脂等差异有显著性，P<0.05，说明福辛普利和伊贝沙坦组存在胰岛素抵抗。将福辛普利组和伊贝沙坦组治疗前后相比较，结果如下。
2.1 福辛普利和伊贝沙坦的降压效果 福辛普利组患者治疗前收缩压和舒张压分别为（162±5）mmHg和（101±3）mmHg，治疗24周以后分别降至（132±5）mmHg和（85±4）mmHg。治疗前后配对t检验，结果为P<0.01，说明福辛普利有明显的降压效果，两者差异有非常显著性。伊贝沙坦组患者治疗前收缩压和舒张压分别为（164±6）mmHg和（103±5）mmHg，治疗24周以后分别降至（133±6）mmHg和（87±5）mmHg。治疗前后配对t检验，结果为P<0.01，说明伊贝沙坦有明显的降压效果，两者差异有非常显著性。
2.2 福辛普利和伊贝沙坦对胰岛素敏感性的影响 从表1中可以看出，经福辛普利和伊贝沙坦治疗后，IAI均明显增高，两组治疗前后比较，P<0.05，说明经福辛普利和伊贝沙坦治疗后胰岛素敏感性明显改善，胰岛素抵抗均减轻。而两组治疗后的IAI相比较，两组间差异无显著性，P>0.05，说明福辛普利和伊贝沙坦两者对胰岛素敏感性改善作用无差异。
2.3 福辛普利和伊贝沙坦治疗对尿微量白蛋白的影响 福辛普利组患者治疗前尿微量白蛋白为（15.73±6.17）μg/min，治疗后降至（13.86±7.16）μg/min。治疗前后配对t检验，结果为P<0.01，说明福辛普利有明显降低尿微量白蛋白的作用，治疗前后差异有非常显著性。伊贝沙坦组治疗前尿微量白蛋白为（16.48±4.19）μg/min，治疗后降至（13.71±5.62）μg/min。治疗前后配对t检验，结果为P<0.01，说明伊贝沙坦有明显降低尿微量白蛋白的作用，治疗前后差异有非常显著性。福辛普利组治疗前尿酸为（348.17+4.25）μg/min，治疗后尿酸为（340.12±5.21）μg/min，两者比较差异无显著性，P>0.05。说明福辛普利无降低尿酸的作用;伊贝沙坦组治疗前尿酸为（352.4l±3.28）μg/min，治疗后尿酸为（295.27±4.17）μg/min，治疗前后配对t检验，P<0.05，说明治疗后血尿酸降低，伊贝沙坦有降低血尿酸的作用。
2.4 福辛普利和伊贝沙坦治疗对血脂的作用 福辛普利和伊贝沙坦治疗前后TG，TC和HDL-C差异均无显著性，P>0.05。它们之间差异无显著性，说明福辛普利和伊贝沙坦对血脂无影响。
3 讨论
目前公认的测定机体胰岛素抵抗的金标准是1979年创立的正常胰岛素钳制技术，但是这种测定 价格昂贵、费时，不可能在临床常规应用。本文采用李光伟教授提出的胰岛素作用指数（IAI），以INS×1/FBS作为研究胰岛素抵抗的指标。本研究结果显示，高血压组与对照组相比，IAI明显降低，说明高血压患者存在胰岛素抵抗。胰岛素抵抗影响高血压的机制尚不十分清楚，可能与下列因素有关:增加交感神经活性和血儿茶酚胺浓度 ［3］;影响细胞膜离子转运，造成血管平滑肌细胞内Ca 2+ 离子浓度增加，引起血管收缩 ［4］ 促使血管平滑肌细胞增生，造成血管壁增厚 ［5］ ，促进肾小管对钠的重吸收。
本研究结果表明，福辛普利治疗后血压明显降低的同时IAI明显增高，说明它对高血压病患者不仅有降低血压的作用，而且对胰岛素抵抗有改善作用。福辛普利是一个不含巯基的长效血管紧张素转换酶抑制剂，其改善胰岛素抵抗的机制可能为通过减少血管紧张素Ⅱ及去甲肾上腺素浓度，增加缓激肽释放，而使骨骼肌血流量及葡萄糖摄入量增加，进而降低胰岛素抵抗 ［6］ 。伊贝沙坦为血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，血管紧张素Ⅱ通过AT 1 受体介导调节血压、细胞有丝分裂、细胞内钙动员及前列腺素E 2 和蛋白质的合成 ［7］ 。实验表明，伊贝沙坦组治疗前后血压显著下降，且IAI同样明显增高，说明伊贝沙坦也有改善胰岛素抵抗的作用，但其机制目前不十分清楚，可能与组织血管扩张，血流量增加，肾素-血管紧张素系统受阻有关，但其进一步的机制有待进一步研究。而福辛普利和伊贝沙坦两组治疗后的IAI相比较，两组间差异无显著性，P>0.05，说明福辛普利和伊贝沙坦两者对胰岛素敏感性改善作用差异无显著性。AngⅡ受体拮抗剂选择性地与AT 1 受体结合，从而阻滞AngⅡ与受体部位结合，它和ACEI均能阻止AngⅡ的作用，但其抑制环节不同 ［8］ 。由于AngⅡ在体内的作用绝大多数是通过AT 1 受体，故AngⅡ受体拮抗剂的AngⅡ阻断作用更直接、更完全。本研究表明，福辛普利和伊贝沙坦均有降低尿微量白蛋白的作用，说明它们具有对人肾脏的保护作用。伊贝沙坦有降低血尿酸的作用。AngⅡ受体拮抗剂对人肾脏功能的保护作用是因为它可降低肾内囊压力扩张肾小球出入动脉，增加肾血流量，延缓肾小球滤过率下降，还能显著地减少肾小球巨噬细胞及单核细胞浸润 ［9］ ;抑制系膜细胞的增殖和基质蛋白的产生，防止肾间质纤维化，降低尿微量白蛋白。研究表明:ACEI福辛普利和AngⅡA伊贝沙坦能从不同环节阻断AngⅡ，它们对伴有胰岛素抵抗的患者，不仅有降低血压的作用，而且具有降低胰岛素抵抗和保护肾脏的作用。
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（收稿日期:2004-09-06）
ˇ 基金项目:深圳市科技计划项目（N0:200104131）
作者单位:518001广东省深圳罗湖区人民医院内科
（编辑青 叶）