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阻断肾素-血管紧张素系统（Renin-Anˉgiotensin system，RAS），延缓或阻止疾病进程，无疑是20世纪心血管疾病领域的最重要进展之一。通过阻断RAS，抵消了血管紧张素Ⅱ（AngiotensinⅡ，AngⅡ）的血流动力学效应，抑制了依赖于AngⅡ的促生长细胞因子、氧自由基和组织纤维化介导物质的生成 ［1］ ，可获得以下生物学效应:血压下降，左心室重量和蛋白尿减少。但迄今为止，单用一种常规剂量的血管紧张素转换酶（Angiotensin-Converting Enˉzyme，ACE）抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体（AngiotensinⅡReceptor，AT-R）拮抗剂，均不能持续、彻底阻断RAS，因而降低了预期治疗效果。本文综述RAS双重阻滞（dual blockade）的概念、可能性及其对终末靶器官的保护。
1 RAS双重阻滞的概念
应用单种常规剂量的ACE抑制剂或AT-R拮抗剂时，随着药物在体内的进一步清除和血浆肾素的反调控性增强，体内血管紧张素Ⅰ，ACE底物或AngⅡ以及AT-R激动剂水平反而升高 ［2］ ，降低了ACE抑制剂或AT-R拮抗剂的预期药理学作用。由此出现了RAS双重阻滞的概念，即同时应用一种ACE抑制剂和一种AT-R拮抗剂来双重阻断RAS。
2 RAS双重阻滞的生物学效应
联合使用ACE抑制剂和AT-R拮抗剂，不仅持续、完全阻断了循环和组织中的RAS，而且会产生一系列的瀑布样药物动力学效应，如Ang（1～7）积聚，缓激肽生成增加，兴奋AT-R、一氧化氮（Nitric Oxˉide，NO）释放等，最终导致血管平滑肌舒张和血管增殖受到抑制 ［3］ 。但RAS双重阻滞在降低血浆醛固酮水平方面没有显现叠加作用，这可能与醛固酮分泌接受多种因子调控，特别是血钾水平的调控有关。
3 RAS双重阻滞与终末靶器官保护
3.1 高血压病 一项为期较短（16周）的临床试验表明，低肾素性高血压或2型糖尿病患者，以及进展性肾功能衰竭患者，ACE抑制剂联合使用AT-R拮抗剂与二种药物单用相比，血压值进一步下降3～6mmHg ［4］ 。此效应与一种RAS阻断剂和一种利尿剂联合使用的效果相当。提示RAS双重阻滞较RAS单一阻滞在降低血压方面更具优势。但该研究至少有以下三方面的局限性:（1）不同的ACE抑制剂和AT-R拮抗剂使用的日剂量相同;（2）各种RAS阻断剂的研究剂量偏小;（3）没有控制钠盐摄入。因而降低了该研究结果的说服力。
3.2 心脏和血管保护
3.2.1 实验研究 鼠高血压模型中，RAS双重阻滞与RAS单一阻滞相比，不仅在血压降低方面具有协同效应，而且在逆转左心室肥厚方面亦具有协同效果，后者与左心室舒张功能改善有关 ［5］ 。在快速起搏诱发的心力衰竭模型上，Spinale等学者发现，RAS双重阻滞可以更有效地减轻心脏负荷，改善心脏功能，抑制神经内分泌激活 ［6］ 。这些效应与生存率提高密切相关。而在减轻心肌梗死后左心室重构和防止心肌结构改变方面，RAS双重阻滞的效果优于或至少等于RAS单一阻滞 ［7，8］ 。以上结果提示，RAS双重阻滞对心脏和血管的保护作用优于RAS单一阻滞。
3.2.2 临床研究 一些小规模研究证实了在慢性稳定性充血性心力衰竭患者中，RAS双重阻滞在减轻心脏负荷、改善心脏功能、增加运动耐量、防止左心室重构和抑制神经内分泌激活等方面的优越性 ［9，10］ ，但这些研究均具有一些不足之处，如样本量小，治疗时间短，ACE抑制剂非最大标准剂量，AT-R拮抗剂剂量固定，等等。
CHARM-Added试验（Candesartan in Heart-failˉure-Assesment of Reduction in Mortality and morbidity trial）充分说明了在充血性心力衰竭时，联合使用ACE抑制剂和AT-R拮抗剂双重阻断RAS对心脏产生的保护作用 ［11］ 。CHARM-Added试验中，于常规剂量ACE抑制剂基础上，联合使用缬沙坦逐渐增加其剂量至32mg/d（平均24mg/d），治疗期至少6个月。结果发现，对于心功能Ⅱ～Ⅲ级（NYHA分级）和左心室射血分数≤40%的充血性心力衰竭患者，与安慰剂组相比，心血管死亡和因心力衰竭需再次住院的相对危险下降了15%（危险比0.85，95%CI0.75～0.96;P=0.011）。但VALIANT试验（Valsarˉtan in Acute Myocardial Infarction）没有发现与之相似的结果 ［12］ 。VALIANT试验共入选14703例高危患者，包括急性心力衰竭，左心室功能障碍或二者兼有的急性心肌梗死后患者，缬沙坦80mg BID联合卡托普利50mg TID治疗，治疗期中位数4.8天，与卡托普利50mg TID单用或缬沙坦160mg BID单用相比，未发现总死亡率和心血管死亡率下降。即使如此，之后的亚组分析仍发现，联合治疗可使因心肌梗死或心力衰竭需再次住院率明显下降，提示联合用药仍有一定的心脏保护作用。导致上述两项临床试验结果相矛盾的可能解释有:患者的基础状况不同，绝对心血管危险因素不同，RAS的基线活性不等以及用药剂量和用药间隔不同等，因而造成了心血管死亡率之间的不一致性。其中用药剂量和用药间隔不同可能是结果差异的主要原因。
3.3 肾脏保护
3.3.1 实验研究 实验研究表明，RAS双重阻滞在降低血压和减少蛋白尿方面，优于或等于RAS单一阻滞［13，14］ 。其结果因用药种类，药物剂量，治疗前组织损害程度，治疗起始时间和持续时间等差异而有所不同。如治疗时间较短时，RAS双重阻滞与RAS单一阻滞相比，未发现前者在防止肾小球动脉硬化和肾小管间质损伤方面有更大益处 ［15］ 。
3.3.2 临床研究 多个临床研究表明，在糖尿病肾病患者中，应用常规剂量或最大推荐剂量的ACE抑制剂和AT-R拮抗剂，与RAS单一阻滞相比可更有效地降低血压，减少微蛋白尿和白蛋白尿 ［16，17］ ，且在非糖尿病肾病患者中亦是如此。由于白蛋白尿的减少与血压下降成正相关，提示RAS双重阻滞对肾脏产生保护作用的机制可能与全身、局部以及肾小球内毛细血管的压力改变有关，这与实验研究获得的观察结果相一致。
COOPERATE试验是一项系统证实RAS双重阻滞较RAS单一阻滞更能有效保护肾脏的研究 ［18］ 。该研究历时3年，共入选263例非糖尿病慢性肾病和持续性蛋白尿≥0.3g/24h的患者，随机分为群多普利3mg/d组、氯沙坦100mg/d组和二药联合组。该研究在第1个3年分析时，就因联合治疗在终点发生率方面呈现出来的优势而终止。三组相比虽然在血压下降方面差异无显著性，但联合治疗与单用群多普利或单用氯沙坦相比，可更强地减少蛋白尿的生成。
RAS双重阻滞产生叠加抗蛋白尿作用的主要机制包括:改变了全身和肾小球毛细血管的血流动力学，更完整地抵消了AngⅡ的细胞效应，或二者兼而有之 ［19］ 。其它可能的机制还有:（1）更完整抵消AngⅡ内分泌对肾内血流动力学、肾小球通透性或肾小球结构的效应;（2）减少转化生长因子β生成 ［15］ ;（3）抑制肾小球去氧肾上腺素表达 ［20］ ;等。
4 RAS双重阻滞的安全性
RAS双重阻滞的副作用与单用ACE抑制剂相当，如咳嗽、血管神经性水肿等。在血压和肾脏功能依赖于一定的肾素水平时，RAS双重阻滞的潜在危险性较RAS单一阻滞增加。其它可能增加RAS双重阻滞危险性的情况还有:高龄，电解质紊乱，接受环氧化酶治疗，肾动脉狭窄，麻醉诱导期间。在慢性心力衰竭患者中，合并使用螺内酯在肾小球滤过率<35ml/min时，RAS双重阻滞还可增加高钾血症的风险 ［11］ 。
5 讨论
许多随机对照试验的结果一致表明，ACE抑制剂和AT-R拮抗剂剂量越大，其对终末靶器官的影响越大。因此RAS双重阻滞可能是一种不增加单一药物剂量却能实现RAS完全、持续阻滞的有效替代方法。有关RAS双重阻滞的大量数据来自以下方面:（1）对血压正常的志愿者RAS双重阻滞后的药理学分析;（2）不同动物模型不同药物剂量的调查;（3）慢性心力衰竭和慢性肾病患者的大规模临床试验结果;（4）RAS双重阻滞所产生的多肽物质的生物学效应分析;（5）RAS双重阻滞有益作用和不利作用的可能的生物学模型的建立，整体人群的耐受性和费效比，等等。总之，RAS双重阻滞不仅比大剂量药物单一RAS阻滞可对心脏和肾脏提供最大程度的保护，更可对RAS实现24h永久而完全的阻断，患者治疗的依从性相应提高，因而可能会成为未来心血管疾病治疗学的一个重要方面。
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（收稿日期:2004-10-14）
作者单位:102600北京仁和医院心内科
100050首都医科大学附属北京友谊医院心血管疾病诊治研究中心
（编辑晓 青）