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心肌细胞外基质（extracellular matrix，ECM）在维持心脏正常的结构和功能及细胞生长分化过程中起非常重要的作用。ECM由胶原、弹性蛋白、纤粘蛋白、层粘蛋白及蛋白聚糖等组成，其中最主要的成分是胶原。胶原是由心肌成纤维细胞（FBC）产生和分泌的，正常情况下处于合成与分解代谢的动态平衡之中。初始的心肌损伤激活体内多种神经内分泌激素及细胞因子，破坏了ECM合成与降解的动态平衡，导致ECM重构的发生。
1 循环及局部肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）
RAAS激素不仅通过血液循环到达心脏发挥其生理作用，而且心肌细胞及FBC亦有RAAS激素表达，表明RAAS既是一个循环内分泌系统又是一个旁分泌和自分泌系统，而且局部RAAS与循环中同等活性，对ECM重构的影响可能起主要作用。AngⅡ引起ECM重构的机制可能与以下几方面有关:（1）作用于FBC膜上的特异性AT 1 受体，诱导纤维化相关原癌基因（c-fos，c-jun，c-myc）的表达，导致心肌纤维化。（2）直接促进间质胶原合成。（3）抑制基质金属蛋白酶的活性，从而抑制胶原降解。该作用可能是通过AT 2 受体引起 ［1］ 。（4）促进心肌FBC增殖。（5）增加冠脉血管的通透性，使循环中生长因子等渗入心肌间质，刺激FBC合成和分泌胶原。（6）通过刺激心脏神经末梢释放去甲肾上腺素和内皮细胞释放内皮素，以上调TGF-β 1 间接介导FBC增殖和ECM蛋白合成增加。（7）使组织和循环中醛固酮（ALD）合成增加。血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂和AT受体阻滞剂能减轻上述作用。
ALD有独立于AngⅡ和相加于AngⅡ的对心脏结构和功能的不良作用。ALD可直接作用于心脏FBC上的Ⅰ型类固醇受体，促使FBC增殖，前胶原mRNA的表达和胶原合成，但对胶原酶的活性无影响 ［1］ 。ALD的这些作用可被ALD受体阻滞剂螺内酯所阻断。RACES实验证明螺内酯对心力衰竭病死率和发病率有显著有益影响，后续研究表明这些影响与降低纤维化有关。
2 基质金属蛋白酶（MMPs）及其组织型抑制因子（TIMPs）
MMPs是一种包含锌离子的内源性蛋白水解酶，几乎可以降解ECM所有成分。正常心肌存在MMPs，主要以非活性状态存在，在刺激作用下快速激活。对心力衰竭患者和实验性心衰动物模型的研究发现心脏中MMPs活性均升高，循环血液中血清MMPs也升高 ［2］ 。正常的胶原蛋白被升高的MMPs降解，并被缺乏连接结构的纤维性间质所取代，导致心室扩大，故升高MMPs活性使重构增加，降低MMPs活性使重构减轻。TIMPs是MMPs的天然抑制剂。TIMPs与MMPs呈1∶1结合（摩尔比），形成MMP-TIMP复合体，这种结合是稳定且不可逆的，从而阻断MMPs与底物的结合。在心肌组织中MMPs与TIMP存在严格的平衡。发生纤维化时，这一平衡遭到破坏，MMP-TIMP复合体减少，MMPs/TIMP比值升高 ［3］ 。以上的研究结果提示，可以通过抑制MMPs活性预防和减轻心脏重构。LiH等用广谱MMPs抑制剂PDl66793治疗SHR心力衰竭大鼠，发现胶原容积分数下降，MMPs/TIMP表达正常化，左室内径缩小，收缩功能得到改善。但大剂量非选择性MMP抑制剂可引起心肌硬化及左室顺应性下降，可能与MMP抑制剂引起心肌胶原含量增加有关。
3 内皮素（ET）
ET是含有21个氨基酸的血管收缩肽，有4种同分异构体，ET-1是主要作用于心血管的ET，研究发现ET不仅具有很强的正性肌力和正性心率作用，对培养的心肌细胞可促进体积增大，刺激收缩蛋白和多个原癌基因的表达，还可增加培养的心肌FBC胶原的合成，其作用由ET受体A和B介导，人类ETA受体占优势。ET受体拮抗剂和ET转化酶抑制剂已应用于动物实验，明显抑制了ECM重构，改善了心功能。此外ET-1可增加ACE活性，降低胶原酶活性，ET-1和ET-3还可增加ALD的合成，从而进一步发挥促ECM重构的作用。
4 一氧化氮（NO）
NO是内皮细胞合成和分泌的一种内源性调节因子，能作为细胞生长的调节剂参与心血管重构。NO以浓度依赖方式抑制体外培养的兔主动脉平滑肌细胞胶原蛋白的合成，在纤维化过程中NO缺乏比血流动力学更为关键。NO通过cGMP介导抑制NE引起的Ca 2+ 内流，减弱NE促心肌细胞肥大及FBC增生作用。心肌纤维化时NO与ET失衡，NO减少使ET作用增强。NO与AngⅡ在某些作用上相拮抗，当NO合成或分泌不足，促进AngⅡ诱发的心肌纤维化。内皮的NO合酶敲除的转基因小鼠由于缺乏NO，明显降低了ACE抑制剂和AT 1 受体阻滞剂对心肌梗死后心肌重构的保护作用 ［4］ 。
5 生长因子
转化生长因子β 1 （TGF-β 1 ）是调节ECM代谢的主要生长因子，心肌细胞和FBC均有TGF-β 1 表达。TGF-β 1 能通过旁分泌和自分泌形式刺激FBC增生和胶原基因的转录，抑制胶原酶降解。许多促纤维化因子均通过其起作用，AngⅡ和细胞的机械变形刺激都可能促进TGF-β 1 的产生。Kuwahara用一种抗TGF-β 1 中和抗体给压力负荷大鼠腹腔注射，发现抑制心肌FBC活性继而阻止胶原mRNA产生和心肌纤维化。这种中和抗体逆转舒张功能而未影响血压和收缩功能 ［5］ 。
血小板源生长因子、胰岛素样生长因子、成纤维细胞生长因子也刺激成纤维细胞合成胶原，肝细胞生长因子可防止甚或逆转纤维化。
6 缓激肽（BK）
心肌存在着独立的BK系统且心肌FBC存在BK受体，因此BK可在心肌局部产生并在局部发挥作用。BK的受体分B 1 型和B 2 型，BK对B l 受体亲和力很低，通过B 2 受体发挥作用，减少胶原的合成使胶原分解增加。BK刺激血管内皮细胞膜和FBC上的B 2 受体产生前列腺素和NO等化学介质，发挥心脏保护作用。Kim等报道BK减少ECM蛋白产生的作用可被NO供体模拟而被L-NAME消除 ［6］ 。ACE抑制剂抑制纤维化作用部分是通过减少缓激肽降解。Fujii等学者分别以ACE抑制剂enalapril单用和联用B 2 受体阻滞剂FR173657治疗心衰动物，结果证明FRl73657减弱enalapril的治疗作用，抑制内皮NO合酶表达，上调Ⅰ、Ⅲ胶原mRNA，升高左室胶原沉积总量 ［7］ 。
7 肾上腺髓质素（AM）
AM是从人嗜铬细胞瘤中分离出来的舒血管肽，属降钙素相关肽家族。心脏局部的AM由非心肌细胞产生也主要作用于非心肌细胞，以旁分泌和自分泌方式改善心肌重构，延缓心肌肥厚和纤维化。Tsuruda发现AngⅡ和ET 1 可促进培养的新生大鼠FBC分泌AM。AM可抑制FBC的DNA及蛋白质合成，其抑制效应部分由细胞内cAMP介导。有报道说急性心肌梗死病人血浆AM水平升高。Nakamura等学者给心肌梗死模型大鼠用微量泵持续静脉注射重组人AM，4周后减轻心脏重量/体重比值和左室非梗死区胶原容积分数，而未影响梗死区 ［8］ 。故心梗后AM升高可能是一种保护性反应。
8 炎性细胞因子
许多体内外实验证实，炎性细胞因子不但可以作用于心肌细胞引起肥大，而且对心肌ECM也有较大作用，能够引起左室重构。离体培养证实TNF-α可明显上调心肌FBC中AT 1 mRNA水平，通过增强AngⅡ来调节ECM重构。TNF-α和IL-1β刺激胶原酶MMPs的表达，引起胶原断裂和心肌细胞滑动。Deten心梗急性期IL-1β、IL-6mRNA表达明显，IL-1β、IL-6可导致非梗死区心肌纤维化和代偿性心肌肥厚，但在心梗后长期重构中可能不起主要作用 ［9］ 。
心肌ECM重构在心血管疾病及其并发症的发生发展过程中所起的作用日益受到重视。调节ECM代谢的循环及局部激素、因子相互作用，相互影响，构成了错综复杂的调节网络，深入研究这些调节因素以采取有效措施逆转或减慢重构，成为心血管疾病治疗的新方向。
参考文献
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（编辑海 天）
作者单位:154000黑龙江省佳木斯大学附属第一医院循环一科