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【摘要】 脑血管痉挛（CVS）是蛛网膜下腔出血（SAH）的主要并发症，是影响病人生存率及生存质量的重要因素，其发病机制目前仍不十分清楚，文章介绍了目前国内外关于CVS的研究进展，并阐述了血管活性物质在CVS发病机制中的作用。
关键词 蛛网膜下腔出血 脑血管痉挛 发病机制
自从Ecker等 ［1］ 于1951年首先报道了蛛网膜下腔出血（SAH）后出现脑血管痉挛（CVS）以来，人们逐渐发现，SAH诱发的CVS是SAH致死和致残的主要原因，CVS分为2种，一是SAH后破入脑脊液中的血液对脑血管的机械性刺激所致的暂时性或早发性CVS，二是持续时间较长、目前机制未明的持续性CVS或称为迟发性CVS（DCV）。DCV不同于急性期CVS，病理解剖学可观察到血管平滑肌细胞发生形态学上的改变，故DCV一旦发生，往往难于逆转，对血管扩张剂的反应性较差 ［2］ ，其临床治疗有一定的困难，因此，探讨CVS的发病机制对临床治疗有着重要的指导意义。目前研究认为，CVS与以下因素有关。
1 氧合血红蛋白
氧合血红蛋白（Oxy Hb）是目前较为肯定的致血管痉挛物质。CVS发生的首要条件是血管长时间浸泡在SAH的积血中，导致其收缩和舒张的自我调节机制紊乱，管壁顺应性及舒张功能下降、收缩功能增强，以致发生CVS ［2，3］ 。OxyHb能刺激血管平滑肌细胞发生收缩反应，还能催化活性氧生成以及激发脂质过氧化。在此基础上，Horky等 ［4］ 进一步认为，OxyHb中亚铁状态的铁离子很可能在CVS发生过程中起重要作用，因为亚铁离子不但与自由基产生有关，而且能与内皮衍生舒张因子（EDRF）结合，导致血管舒张功能减退。
2 内皮依赖性血管活性因子
内皮细胞既能产生内皮衍生舒张因子（EDRF），又能产生内皮衍生收缩因子（EDCF），EDRF包括NO及部分前列腺素衍生物，如前列环素等。EDCF包括内皮素（ET）、血管紧张素Ⅱ和血栓素等。NO是极强的血管舒张因子，而ET则是极强的血管收缩因子，正常情况下，它们保持着动态平衡。
2.1 内皮素-1（ET-1） 内皮素（ET）是迄今发现的最强的血管收缩物质，其血管收缩作用是血管紧张素Ⅱ的10倍，ET包括ET-1、ET-2及ET-3，其中，ET-1对脑血管平滑肌作用最强。SAH后ET致脑血管痉挛的机制可能是:（1）激活蛋白激酶C（PKC）;（2）激活可溶性鸟苷酸环化酶（GC）使环鸟苷酸（cGMP）浓度升高;（3）抑制腺苷酸环化酶使cAMP浓度下降。PKC是参与血管平滑肌收缩的重要物质，SAH后脑动脉PKC活性增加，提示PKC可能在发病机制中起重要作用 ［5］ 。血管平滑肌的收缩活动主要是平滑肌细胞收缩蛋白磷酸化所致，收缩的主要机制是:（1）钙调蛋白依赖性蛋白激酶活化;（2）PKC含量增加。前者仅引起暂时的血管收缩，而PKC诱导的血管收缩则持续时间较长。SAH后NO产生减少，NO/cGMP比值降低，对PKC的负反馈抑制减少，导致PKC活性增加 ［5］ 。有学者认为，蛛网膜下腔内的凝血块抑制了二磷脂酰甘油（DAG）的代谢，导致DAG大量聚集，而DAG是强有力的内源性PKC活化剂，使PKC活性增加，进一步使已不能维持正常舒张状态的血管收缩。
2.2 一氧化氮（NO） NO由血管内皮细胞产生，进入血管平滑肌细胞，激活GC，GC产生cGMP，激活细胞内钙泵使游离钙进入细胞，并使血管平滑肌舒张。试验观察到，SAH后蛛网膜下腔的血凝块释放的OxyHb能破坏NO，使CVS的动脉外膜一氧化氮合酶（NOS）消失，颈动脉内输注NO能逆转CVS ［6］ 。有学者研究了NO代谢产物亚硝酸盐和硝酸盐在脑脊液（CSF）中含量的变化，发现SAH病人CSF中亚硝酸盐/硝酸盐含量明显高于正常对照组，而在CVS的高发期，即SAH后第7～9天，亚硝酸盐/硝酸盐含量显著下降。因此认为，CVS的发生是由于NO含量减少所致 ［7］ 。SAH后NO含量减少的原因包括:（1）内皮细胞缺血缺氧;（2）OxyHb和过氧化物使NO失活。另外，SAH后GC活性下降，血管平滑肌细胞内cGMP基础水平下降，对NO的反应性下降 ［5］ ，因此血管不能维持正常的舒张功能，导致血管痉挛。2.3 前列环素 细胞内钙离子浓度升高可激活环氧合酶，使前列环素产生增多，前列环素可激活腺苷酸环化酶，使钾通道激活，血管扩张，而SAH后钾通道活性是下降的 ［8］ 。
3 钾通道
钾通道有多种，其中对血管平滑肌舒张功能有重要意义的有Ca 2+ 激活的钾通道及ATP敏感钾通道（K + -ATP）等，目前研究最多的是K + -ATP。SAH后Kwan等 ［9］ 用钾通道兴奋剂cromakalim静脉给药，在动物实验中成功地改善了CVS，并且发现此效应呈剂量相关性，证明钾通道活性改变可能参与了CVS的发病机制。虽然钾通道的激活可能对血管痉挛有治疗价值，但由于脑血管上有多种钾通道，不同类型的钾通道舒张血管的机制仍有待阐明 ［9，10］ 。相反，钙通道的激活可引起平滑肌收缩，导致血管痉挛。曾进行过临床研究的钙通道抑制剂包括尼莫地平、尼卡地平及AT877等，研究最多的是尼莫地平，它确实能改善SAH患者的预后 ［11，12］ 。
4 非内皮依赖性活性肽
4.1 降钙素基因相关肽（CGRP） CGRP是由37个氨基酸残基组成的生物活性肽，具有强烈的舒张血管作用，其作用不依赖于内皮细胞的完整性，去除内皮细胞后舒张作用仍然存在。SAH后经脑池或静脉内注入CGRP可使痉挛血管舒张，其机制可能包括:（1）细胞内cAMP的介导作用;（2）激活血管平滑肌细胞K + -ATP通道;（3）降低细胞内钙离子水平;（4）直接舒张血管平滑肌。
4.2 神经肽Y（NPY） 肽能神经元及其突起与局部脑动脉联系紧密，可引起强烈而持久的血管收缩，其作用不依赖于内皮细胞。NPY与Y 1 受体结合后使腺苷酸环化酶抑制，cAMP下降，使血管收缩;应用NPY后，使平滑肌细胞去极化，Ca 2+ 内流，血管收缩。另外，脂质过氧化以及继发的血管内皮损伤，动脉管壁营养障碍，前列环素合成减少和高能磷酸化合物减少也参与了发病机制 ［7］ 。有学者研究了331例SAH和未破裂动脉瘤手术患者的 脑池CSF中IL-6、IL-8、单核细胞趋化因子-1（MCP-1）和可溶性黏附分子E-选择素的含量，发现出血组较未出血组含量明显增加，尤以IL-6增加最为明显，认为IL-6等炎性细胞因子可能也参与了CVS的发病机制。动物实验和临床试验均发现，SAH后脑血管痉挛呈双相性，最初的1～3d为急性期，然后是迟发性脑血管痉挛期。目前的研究认为，两期血管痉挛的机制不同，急性期可能主要由Ca 2+ 参与，而迟发期可能主要由PKC介导，无Ca 2+ 参与。许多已知的血管活性物质就是通过激活各种Ca 2+ 通道，使Ca 2+ 内流并与其受体钙调素（CaM）结合的。后者激活轻链肌球蛋白激酶（MLCK），使轻链肌球蛋白（MLC）19位丝氨酸发生磷酸化，肌球蛋白ATP酶活性增加，从而与肌动蛋白结合使血管平滑肌收缩，为早期脑血管痉挛发生的机制;SAH后二酰甘油（DG）的持续增加激活PKC，使肌动蛋白细肌丝相关蛋白，如caldesmon和calponin磷酸化，同时增加肌球蛋白ATP酶活性，维持血管痉挛，即迟发性脑血管痉挛。
参考文献
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4 Horky LL，Pluta RM，Boock RJ，et al.Role of ferrous iron chelator2，2-dipyridyl in preventing delayed vasospasm in a primate model of sub-arachnoid hemorrhage.J Neurosurg，1998，88（2）:298-303.
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9 Kwan AL，Lin CL，Wu CS，et al.Delayed administration of the K+channel activator cromakalim attenuates cerebral vasospasm after experi-mental subarachnoid hemorrhage.Acat Neurochir（Wien），2000，142（2）:193-197.
10 Kim CJ，Kim KW，Park JW，et al.Role of Ca 2+ -dependent K + channels in erythrocyte lysate-induced contraction of rabbit cerebral artery.Neurol Res，1999，21（7）:705-711.
11 Feigin VL，Rinkel GJ，Algre A，et al.Calcium antagonists in patients with aneurismal subarachnoid hemorrhage:a systematic review.Neu-rology，1998，50:876-883.
12 Hongo K，Kobayashi S.Calcium antagonists for the treatment of va-sospasm following subarachnoid hemorrhage.Neurol Res，1993，15（4）:218-224.
（编辑晓 青）
作者单位:266700山东省平度市人民医院