点击显示 收起
直接作用于肝纤维化过程本身的药物，可以称之为抗纤维化药（antifibrotic agents）。根据抗纤维化药物作用于纤维化过程的不同环节大致将其分为以下几类。然而，某些药物可同时作用于几个不同环节。有关这方面的研究虽然颇多，但大都处于实验阶段，应用于临床者尚少，有关药物的疗效还不够稳定，副作用亦较大，实验研究与临床应用还有不少差距。
1 细胞保护类
本类药物的作用机制为保护肝细胞阻止其凋亡。业已证实熊去氧胆酸（UDCA）对原发性胆汁性肝纤维化有效。二甲基前列腺素E 2 （DMPGE 2 ）可抑制鼠慢性营养性肝损伤模型肝内胶原的沉积;也有学者报道DMPGE 2 可显著改善CCl 4 诱发大鼠肝纤维化模型的肝纤维化程度，并认为肝细胞保护作用是前列腺素抗肝纤维化的机制之一。马洛替酯（malotiate）在国内已有应用于临床的研究报道，证实其有提高血浆蛋白、降低球蛋白、改善症状、消退水肿和腹水的作用。
2 HSC活化抑制类
学者们对HSC活化抑制剂的研究甚为关注。其中主要药物首推干扰素（interferon，IFN）。研究发现干扰素α在体外细胞水平能抑制星状细胞增殖和脯氨酸掺入，进而抑制胶原合成，其机制可能与干扰素α抑制星状细胞激活有关。另外，干扰素α还能够促进HSC凋亡以及抑制肝内转化型生长因子-β信使RNA（TGF-βmRNA）水平从而降低Ⅰ和Ⅲ型胶原mRNA与纤维连接素mRNA的表达。干扰素γ亦可抑制体外激活的星状细胞增生，降低α-SMA和Ⅰ、Ⅲ型前胶原mRNA表达。
3 中和细胞因子活性类
HSC活化后可分泌血小板衍生因子（platelate-derived growth factor，PDGF）和转化生长因子β（transforming growth factor-β，TGF-β），两者反过来又可促进HSC的增殖，形成一个细胞因子自分泌放大环。PDGF和TGF-β是HSC活化及产生ECM的主要细胞因子。因此设想，中和2种细胞因子的活性是一种有发展潜力的抗纤维化疗法。针对PDGF和TGF-β的配体拮抗剂和受体阻滞剂，开始引入抗纤维化的实验研究。己酮可可碱体外研究显示本药可抑制肝脏星状细胞的激活，并通过阻断PDGF的细胞内信号传导途径而抑制肝脏星状细胞的增殖。
4 抑制ECM合成
及促进其降解类精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸肽（RGD）三肽序列为整合素与配体结合的识别位点之一，它可阻断整合素介导的细胞内信号转导，抑制HSC的活化。有研究用含RGD序列的可溶性肽CRCDS处理体外培养的大鼠HSC，结果显示能抑制HSC胶原纤维的形成。秋水仙碱于1973年开始用于抗肝纤维化治疗，能抑制微管蛋白聚合从而干扰细胞的胶原分泌。实验研究发现，它能刺激胶原酶的活性、增强胶原的降解，还能抑制巨噬细胞释放单核细胞因子等生长因子，减 少IL-1的分泌。有报道秋水仙碱治疗组肝硬化患者中位存活时间、10年累积生存率均显著高于安慰剂对照组，而且肝组织学也有好转。雌激素（estrogen）在大鼠动物实验中证实，雌激素可抑制肝内TIMP表达，使MMP活性增强，抑制肝纤维化产生。雌激素的抗纤维化作用至少部分与其抗氧化作用有关，同时可能下调TGF-β的表达。脯氨酰-4-羟化酶催化的羟化反应是胶原生物合成中的关键环节。抑制该酶的活性可减少胶原的合成。目前设计出的SO885和HOE077能透过内质网膜，经水解后转化为有活性的吡啶-2，4二羧酸盐发挥作用。SO885和HOE077对体外培养的人或大鼠肝细胞具有抑制胶原合成的作用。
5 中药有效成分抗肝纤维化
5.1 甘草甜素 是从中药甘草中提取的有效成分。甘草酸可明显抑制成纤维细胞Ⅰ、Ⅲ型前胶原mRNA的表达，使Ⅰ、Ⅲ型前胶原的合成减少。
5.2 氧化苦参碱 从中药苦豆子或苦参根中提取的有效成分，具有抗炎、免疫调节等作用。研究表明氧化苦参碱治疗组血清ALT、IV-C、HA、TNF-α水平及肝组织内炎症活动度、纤维组织增生程度均低于模型组，且大剂量组低于小剂量治疗组。
5.3 牛磺酸 是从中药牛黄中提取的有效成分，具有多种细胞保护作用。陈岳祥等报道，牛磺酸可显著减轻大鼠肝纤维化程度，能明显降低肝羟脯氨酸和Ⅰ、Ⅲ型前胶原mR-NA含量，降低血清透明质酸和层连蛋白水平，改善肝功能，组织学检查亦显示具有抗肝纤维化作用。
5.4 川芎嗪 是从中药川芎中分离提纯的一种生物碱。陈在忠等报道，川芎嗪能显著降低大鼠血清ALT、丙二醛、HA、Ⅲ型前胶原及肝组织MDA，提高肝组织中超氧化物歧化酶活性，显著减轻肝脏胶原纤维增生程度。
5.5 其它 黄颜木素是从皂角刺木质部分中提取的有效成分，它可抑制肝星状细胞的激活、增殖和胶原合成。灯盏细辛黄酮是从灯盏细辛中提取的一种植物黄酮。实验表明其体外具有抗纤维化作用。丹酚酸A是丹参的水溶性成分之一，具有良好的抗氧化作用。其能抑制成纤维细胞增殖及细胞内胶原合成。
（编辑毅 文）
作者单位:250031山东济南济南军区总医院