造血干细胞移植治疗恶性淋巴瘤

　　【摘要】  造血干细胞移植是近年来治疗恶性淋巴瘤的有效方法之一，综述霍奇金病（HD）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）应用造血干细胞移植治疗的进展情况及预后因素。
    
　　关键词  恶性淋巴瘤 干细胞移植
     
　　恶性淋巴瘤（ML）是原发于淋巴结或淋巴结外组织或器官的一种恶性肿瘤，来源于淋巴细胞或组织细胞的恶变。根据临床和病理特点不同分为两大类，即霍奇金病（HD）和非霍奇金淋巴瘤（NHL），是一组起源于淋巴组织的高度异质性的恶性克隆性疾病 ［1］ 。近20多年来，尽管化、放疗技术有了较大的进展，恶性淋巴瘤的近期疗效和远期生存都有了明显提高，但对中度或高度恶性的ML，特别是临床中、晚期和有B组症状的、具有高危不良预后因素的患者，常规治疗效果仍不理想，即使能够完全缓解（CR），但多数最终复发或产生耐药而不治疗。大剂量化、放疗加造血干细胞移植治疗ML，尤其是对复发、难治和耐药的患者提供了一种新的可治愈手段 ［2］ 。造血干细胞移植作为高危的淋巴瘤首程CR后的强化治疗手段，可明显提高疗效，延长无病生存期［3］ 。
    
　　1 霍奇金病（HD）
    
　　1.1 常规治疗的疗效 常规综合治疗可以使80%的HD获得治愈，但首次诱导化疗未达到完全缓解（CR）的原发耐药者或在CR后短期内迅速复发者常规的解救方案效果不佳。首次CR（CR1）后缓解持续时间的长短，对复发者解救治疗的疗效将产生影响。如缓解时间超过12个月的患者再用原方案或解救方案治疗，将有85%可获得第二次CR（CR2），持续无病生存率（DFS）为45%，只有24%生存期超过11年。而缓解期不足12个月者，只有49%可达CR2，持续无病生存率（DFS）为22%，11年的生存率为11% ［4］ 。首次治疗未获得CR的患者任何解救方案都不能使其获得长期无病生存，总的长期DFS仅为0～8% ［2］ 。
   
　　1.2 异基因造血干细胞移植（Allo-PBSCT） 与常规解救方案和自体造血干细胞移植（APBSCT）相比，Allo-PBSCT的移植相关死亡率明显增加，但复发率却较低。异基因移植无肿瘤细胞污染并具有移植物抗肿瘤作用（GVT）。但HLA相符合供者的缺乏和较高的移植相关死亡率，使得它对患者无进展生存率（PFS）并无优势。随着移植相关死亡率的下降，将来异基因移植可得到更广泛的应用，然而到目前为止，多数学者主张对ML使用APBSCT。Allo-PBSCT的时机是个正在探讨的问题，一些学者认为，HD患者如果实施异基因移植，则应在治疗的早期进行。原因在于大部分接受异基因移植的患者都是对化疗高度耐药或多程化疗后复发者，即使这样，患者的复发率也低于相同情况下的APBSCT。问题的关键是异基因移植的高移植相关死亡率，而如果在疾病治疗早期实施移植，患者的体力对治疗的耐受能力更强。
   
　　1.3 自体造血干细胞移植（APBSCT） 与常规化疗比较，APBSCT有相当数量的长期无病生存率（DFS）。移植相关死亡率早期高达36%，随着移植技术、支持技术的改进和经验的积累，目前移植相关死亡率已大幅度下降至5%左右 ［5］ 。20世纪80年代末，晚期的HD移植后的CR率已达47%～69%。90年代初，许多单位在移植前采用2种或2种以上药物的高剂量联合化疗，以最大限度降低体内肿瘤负荷，再进行移植，使疗效又有所提高。
   
　　英国国立淋巴瘤调查组对复发难治HD患者随机接受小剂量BEAM（亚硝基脲、VP16、阿糖胞苷和马法兰）或大剂量BEAM预处理加自体造血干细胞移植，3年无病生存率前者为10%，而后者为53% ［6］ 。美国斯坦福大学配对比较了103例复发或难治的HD分别接受常规化疗和APBSCT，化疗组的4年无事件生存率（EFS）和无进展生存率（PFS）分别为27%和32%;移植组的4年EFS和PFS分别为53%和62%，两者比较差异有显著性，但总体生存率（OS）差异无显著性。值得注意的是，如果在诱导缓解时即表现耐药，或在CR后于12个月内复发的预后较差的患者，APBSCT组的疗效明显优于常规化疗组，移植组4年EFS为56%，OS为58%;而化疗组的4年EFS仅为19%和OS为38%（P=0.15） ［7］ 。大约有25%的进展期HD首程标准方案化疗不能使其获得完全缓解（CR），APBSCT可明显提高原发耐药和首次复发病例的疗效，首次缓解时间在12个月以内者，APBSCT后的长期无病生存率（DFS）为32%～56%，而缓解时间在12个月以上者，APBSCT后的DFS为47%～88% ［8］ 。以上资料说明对原发耐药和初次CR后不到12个月就复发的HD病例，应尽早采用APBSCT，以提高生存率。
   
　　1.4 HD移植的预后因素 HD移植的预后因素包括:（1）移植时肿瘤细胞对化疗敏感者，移植后CR和1年以上实际DFS率分别可达75%和60%以上，反之则仅有35%和20%以下;（2）有B组症状对总体生存率（OS）影响较大;（3）全身状况的Karnofsky评分≥70分者预后好;（4）肿瘤块较大（直径>10cm）、女性和LDH水平高都是预后不良的因素;（5）存在节外病变、组织类型为结节硬化型和初次缓解时间较短等;（6）移植前已经历多周期或多疗程的放、化疗者疗效差。
   
　　1.5 结论 现在还没有足够的证据支持将APBSCT作为HD综合治疗的一部分，在首程一线方案诱导化疗达CR后，实施大剂量化疗加造血干细胞移植，移植的长期无病生存率（DFS）并不高于标准方案。移植可能会提高具有明显不良预后因素的HD的疗效，仍需进行前瞻性随机分组研究。
   
　　首次缓解持续时间在12个月以上的复发者大多对化疗仍然敏感，解救治疗和APBSCT治疗都可获得较好的缓解效果。APBSCT可能比常规的解救治疗有更好的疗效。所以推荐患者在第一次复发时实行APBSCT，以保持较好的缓解率，并降低由于长期化疗引起的相关并发症和病死率。首程诱导化疗耐药或仅获得部分缓解的HD应该选择APB-SCT，疗效优于常规解救治疗。

　　2 非霍奇金淋巴瘤（NHL）
    
　　2.1 低度恶性NHL 低度恶性NHL的自然病程是8～10年，尽管低度恶性NHL的自然病程较长，对常规放化疗也有很好的缓解率，但仍有相当比例的患者复发，复发者常规解救方案很难治愈。初次缓解后如果短时间内疾病迅速进展，则患者的生存期很短，治疗过程中获完全缓解（CR）及部分缓解（PR）后12个月内病情进展的患者大多在2.5年内死亡。滤泡型NHL的相当部分在疾病的进程中要发生病理组织学的改变，成为恶性程度更高的亚型，而一旦转变亚型，则很难治愈。约有85%的低度恶性NHL最终进行性发展，预后差，特别是Ⅳ期，或伴有肝脾浸润、贫血、B组症状、肿瘤直径>5cm和一线化疗药物联合治疗后不能达到CR者预后更差，自体造血干细胞移植（APBSCT）可以提高这些患者的治愈率 ［8］ 。早期报道认为，移植治疗低度恶性NHL对总体生存率（OS）并无显著影响，但新近有的报道的结果令人鼓舞，Freedmen等报道了83例具有高危预后因素的滤泡型低度恶性的NHL，经CHOP方案化疗后36%的病例可获CR，其中71例在首程化疗后达CR或接近CR后实施APBSCT，结果3年无病生存率（DFS）为63%，OS为89%，提示疗效较好 ［9］ 。
   
　　2.2 中度和高度恶性NHL
   
　　2.2.1 复发、耐药的NHL Philip等报道了215例复发的弥漫性中度恶性NHL的前瞻性随机对比研究结果，观察了常规化疗与自体移植组的疗效比较。109例解救方案化疗达CR或接近CR的患者被随机分成两组，54例接受常规化疗加放疗，55例接受大剂量化疗加自体移植，5年DFS移植组为46%，常规治疗组仅12%（P=0.001），总的5年OS分别为53%和32%（P=0.038）;8年DFS分为36%和11%（P<0.002），8年OS分为47%和27%（P=0.042）。复发率在常规化疗组为89%，移植组为56%，两组的毒副作用相似，表明了自体移植的疗效优于常规的解救方案 ［10］。提示对60岁以下复发的NHL患者，如果对化疗敏感，应选用APBSCT。
   
　　2.2.2 APBSCT作为首程治疗的一部分 由于CHOP等标准化疗方案疗效的局限性，人们尝试了将APBSCT作为具有不良预后因素的弥漫性中度恶性NHL在首次诱导化疗缓解后的强化治疗手段。Haioan等报道了1043例具有中高度不良预后因素的弥漫性中高度NHL在CR1后进行常规治疗和APBSCT的疗效比较。在916例可评价的患者中，614例诱导化疗后达CR，其中的514例随机分成常规化疗组和APBSCT组，中位随访54个月，5年预期DFS在常规治疗组为54%，APBSCT组为62%（P=0.20）;5年的OS分别为67%和69%，没有发现移植组有更好的疗效。但Gianni等对98例患者进行的随机分组研究的结果却与此相反，单纯化疗和APBSCT相比前者的CR率是70%，后者是96%（P=0.001），中位随访55个月，5年的预期DFS在化疗组为53%，移植组为80%（P=0.004）;总的5年OS化疗组为65%，移植组是81%（P=0.09），提示APBSCT具有更好的诱导缓解率，可提高疗效、延长患者的DFS。现有资料的随机分组研究表明，对首次诱导化疗后仅达部分缓解（PR）者，APBSCT并不能明显提高疗效，特别是4周期诱导化疗以后才达PR的患者 ［2］ 。
   
　　关于将APBSCT作为中度恶性NHL首程治疗的一部分，到目前为止仍然没有定论。有的学者认为对于常规化疗5年生存期超过50%的预后较好，进展缓慢的ML，不主张首先使用造血干细胞移植治疗 ［11］ 。不少学者倾向于对凡有不良预后因素的患者，主张尽早施行APBSCT，即使与常规治疗的疗效相似，也应该实施APBSCT，理由是在疾病治疗早期，患者的身体状况好，接受的细胞毒类药物治疗不多，耐药细胞较少，经过一段时间的诱导化疗后肿瘤负荷也不大，移植可能会取得最好疗效 ［12］ 。
   
　　2.3 NHL移植后的预后因素 发病时对化疗药物的敏感性是最重要的预后因素，在最初的序贯化疗中均未达到CR的患者，预后最差，移植后的存活时间通常不超过1年。患者可根据对常规化疗的反应分为敏感组和不敏感组，前者生存率为36%，后者仅14%。另一个重要的因素是移植前的治疗强度，移植前已经历多周期或多疗程的放、化疗者疗效较差，故应在复发前尽早移植。低度恶性的NHL有组织学的转化者疗效也较差。其它因素如移植时的LDH水平、全身状况、病理分型和病灶大小等。对有巨大肿块者，移植前通常要用放、化疗或手术降低肿瘤负荷，并在移植后巩固治疗，但由于难度较大，它对患者生存率的意义尚难判定 ［5］ 。
    
　　3 小结

　　经过近20多年的不断探索，特别是近10年来的前瞻性随机分组临床研究得到的大量结果，已经确定了APBSCT在NHL综合治疗中的地位。移植前预处理的大剂量化疗和放疗能最大程度地消灭患者体内的肿瘤细胞，从而提高长期生存率 ［13］ 。大剂量化疗加干细胞移植可以使复发或难治性的ML的长期生存率达50%～58%，干细胞移植已经成为治疗难治性ML的有效方法之一 ［14］ 。但仍存在许多问题，如移植最佳时机的选择，最佳的动员和预处理方案，化疗药物剂量大到什么程度最合适，并发症的预防，微小病灶的体外净化等。需要继续深入研究，使干细胞移植在ML综合治疗中发挥更大的作用。
    
　　参考文献
    
　　1 周立强，孙燕.临床肿瘤内科手册，第4版.北京:人民卫生出版社，2003，223-225.
   
　　2 石远凯.恶性淋巴瘤的造血干细胞移植.白血病，2000，9（5）:262-266.
   
　　3 罗冰，李豪德，陈安薇，等.自体造血干细胞移植治疗恶性淋巴瘤.广州医药，1997，20（6）:14-15.
   
　　4 Longo DL，Duttey PL，Young PC，et al.Conventional dose salvage combination chem otherapy in patients relapsing with hodgkin's disease after com bination chem otherapy:The low probability for cure.J Clin Oncol，1999，10:210-218.
   
　　5 达万明，江千里.自体外周血造血干细胞移植治疗恶性淋巴瘤.临床内科杂志，1999，16（6）:281-284.
   
　　6 Linch DC，Winfield，Goldstone AH，et al.Dose intensification with autologous bone-marrow transplantation in relapsed and resistant Hodgkin's disease:results of a BNL1random ized trial.Lancet，1997，341:1051.
   
　　7 Yuen AR，Rosengerg SA，Hoppe RT，et al.Comparison between con-ventional salvage therapy and high dose therapywith auto grafting for re-current or refractory Hodgkin's Disease.Blood，1997，89:814.

　　8 Morean P.Fleure J，Brice P，et al.Early in intensive therapy with au-tologous stem cell transplantation in advanced Hodgkin's disease:retro-spective analysis of158cases from the French registry.Bone Marrow Transplant，1998，21:787-793.
   
　　9 Freedman AS，Gribben JG，Neuberg D，et al.High dose therapy and autologous bone marrow transplantation in patients with Follicular Lym-phoma during first remission.Blood，1998，88:2780.
   
　　10 Chopra R，McMillan AK，Linch DC，et al.The place of high dose BEAM therapy and autologous bone marrow transplantation in poor risk Hodgkin's disease:A single center eight-year study of155patients.Blood，1997，81:1137-1145.
   
　　11 郭程山.恶性淋巴瘤的造血干细胞移植治疗.山东医药，2002，42（6）:55-56.
   
　　12 严文伟.国外自体骨髓移植治疗恶性淋巴瘤现状.中国肿瘤，1998，4:151-153.
   
　　13 达万明.自体造血干细胞移植治疗恶性淋巴瘤的近况.中华血液学杂志，1996，10:554.
   
　　14 杨建伟，陈强，蔡雄超，等.自体外周血干细胞移植支持大剂量化疗治疗恶性淋巴瘤.福建医学杂志，1998，20（5）:35-36.
    
　　（编辑晓 青）

　　作者单位:650118云南省肿瘤医院肿瘤内二科