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【摘要】糖尿病及其并发症发病机制复杂，治疗也相当困难，已有相当证据表明糖尿病及其并发症的发生、发展过程和氧化应激、炎症反应、高凝状态、内皮功能紊乱有密切关系。棓丙酯即没食子酸丙酯（propyl gallate,PrG），最近的一些研究表明它不仅是自由基清除剂，还是COX２-LO的双重抑制剂、并且可与内皮素ET-1特异性结合而拮抗其作用；通过清除自由基、抑制TXA2、PGFα2合成和拮抗内皮素等具有抑制炎症病理等诱导的血小板聚集、保护抗凝血酶-Ⅲ、扩张血管、提高耐缺氧能力、保护脑组织等广泛药理作用。本文综述了国内外有关糖尿病及其并发症的发生、发展过程和氧化应激、炎症反应、高凝状态、内皮功能紊乱的关系以及抗氧化治疗、选择COX2抑制剂、抗凝治疗、ET受体拮抗剂在糖尿病及其并发症中的应用，以探讨棓丙酯在糖尿病及其并发症中的应用前景。
关键词:糖尿病;糖尿病并发症;没食子酸丙酯抗氧化剂;COX2抑制剂;ET-1拮抗剂治疗
棓丙酯即没食子酸丙酯（propyl gallate,PrG），原名赤芍801、通脉酯，是20世纪七八十年代我国科学工作者从中药赤芍中提取其活性成分没食子酸并经结构改造而合成的单一成分化学药物。众多的研究已证实棓丙酯含有多达3个酚羟基而有很强的抗氧化作用，是理想的体内自由基清除剂［1］；棓丙酯对环氧化酶（COX）的作用较特别，能选择性地抑制COX2［2］；而且棓丙酯还是花生四烯酸代谢性炎症反应的另一途径限速酶—5-脂氧酶（5-LO）的抑制剂［3］，因此棓丙酯是COX２-LO的双重抑制剂；棓丙酯可与内皮素ET-1特异性结合，从而拮抗其作用［4］；棓丙酯通过清除自由基、抑制TXA2、PGFα2合成和拮抗内皮素等具有抑制炎症病理等诱导的血小板聚集、保护抗凝血酶-Ⅲ、扩张血管、提高耐缺氧能力、保护脑组织等广泛药理作用［1、3、4］。
糖尿病是一组以高血糖为特征的内分泌-代谢疾病。由于胰岛素的绝对或相对不足和靶细胞对胰岛素的敏感性降低，引起碳水化合物、蛋白质、脂肪、电解质和水的代谢紊乱。糖尿病病因及发病机制复杂，常为多种因素包括遗传、病毒感染、自身免疫和其他诱因共同作用的结果。病理改变包括胰岛B细胞数量减少，胰岛内毛细血管旁纤维组织增生，严重的可见广泛纤维化，在胰岛素依赖型糖尿病的早期，约50%～70％病例可见“胰岛炎”。约70％糖尿病患者全身小血管和微血管出现病变，称为糖尿病性微血管病变。病程较长和病情控制不良者多见糖尿病性神经病变。糖尿病及其并发症的发生、发展过程和氧化应激、炎症反应、高凝状态、内皮功能紊乱有密切关系。
1自由基与糖尿病的发生和发展的关系
1.1糖尿病时氧自由基产生异常一方面是由于糖基化反应引起氧自由基增多；另一方面，长期高血糖引起种种代谢异常，从而导致活性氧产生亢进［5］。
1.2糖尿病时氧自由基分解异常糖尿病患者和实验性糖尿病动物体内SOD活性显著低下；糖尿病时氧自由基分解异常的另一原因是谷胱甘肽氧化还原体系存在着异常。实验证实，在高血糖的状态下，还原型谷胱甘肽（GSH）明显供应不足，同时还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADPH）也呈现下降的趋势［5］。
1.3自由基可对细胞、组织造成广泛损害自由基可通过丙二醛等醛类的促交联特点失活蛋白质；可以破坏细胞内一些重要的酶类以及和B细胞膜上的多不饱和脂肪酸反应，降低胞膜流动性，增加通透性，导致线粒体肿胀、DNA断链、降解，直接导致B细胞死亡；亦可诱导B细胞凋亡［６］。
1.4体内用氧自由基清除剂可保护B细胞免受细胞因子的毒性作用Santini等［７］观察到在1型糖尿病早期，患者胰岛附近脂质过氧化物(ROOH)、丙二醛(MDA)等浓度明显升高，抗氧化剂可减少氧自由基的产生，在很大程度上缓解了细胞因子导致的B细胞损伤。
2COX2介导了糖尿病的发生、发展
环氧化酶（COX）是花生四烯酸代谢途径的主要限速酶，多数情况下COX1主要与维持生理功能有关，而和炎症病理损害有关的主要是COX2。在糖尿病中也同样存在COX2介导的炎症损害。
细胞因子与COX2介导1型糖尿病的自身免疫过程，研究证明由T细胞、激活的巨噬细胞释放的细胞因子，包括IL-1、肿瘤坏死因子TNF-α、干扰素IFN-γ参与了胰岛的炎性细胞浸润，对B细胞破坏有潜在的作用［８］。COX2的主要代谢产物前列腺素E2对胰岛B细胞分泌胰岛素有很强的抑制作用，介导了外源性细胞因子如IL-1对胰岛B细胞的抑制效应，被认为是1、2型糖尿病胰岛B细胞发生功能障碍的重要环节［９］。
而Tabatabaie等报道抗氧化剂PBN通过抑制COX2活性具有保护B细胞功能的作用。实验中发现COX2的选择性抑制剂可以防止低剂量链脲佐菌素诱导的小鼠糖尿病的发生［９］。
3糖尿病患者存在高凝状态
糖尿病患者存在高凝状态及其危害性已为大家所熟知。糖尿病患者高凝状态包括凝血因子增加、抗凝血酶Ⅲ减少及活性降低所致的内源性凝血系统活化；血小板膜流动性降低、更新加快、活性增高；血浆纤溶酶原激活物抑制因子-1水平升高所致的纤溶活性降低［1０］。临床实践也已证实，通过控制血糖和针对凝血因子、血小板及纤溶异常的治疗可以改善糖尿病患者的高凝状态，从而降低血栓性疾病的发生率［1０］。
4糖尿病患者普遍存在内皮功能紊乱
内皮素（ET）是迄今为止所发现的作用最强烈、最持久的血管收缩剂，介导体内众多的病理过程。柴伟栋等［1１］通过体外胎牛动脉ECs培养，证实高浓度GLU和INS可直接致血管内皮细胞功能异常，ET-1产生过多。在糖尿病患者，多种因素包括血糖升高、代谢紊乱、血小板功能异常等可使内皮细胞受到损伤，内皮素的合成和释放增加，后者参与血管张力的平衡紊乱，导致动脉的异常收缩，这些效应反过来又加重血管内皮细胞的损伤，形成恶性循环［1２］。除了强烈持久的缩血管效应外，ET对呼吸、泌尿、消化及神经内分泌等系统都有着广泛的非血管效应，共同介导病理过程［１３］。
5糖尿病并发症和氧化应激、COX2、高凝状态、内皮素有密切关系
Rabinovitch A报道，1型糖尿病患者血清中氧自由基水平的升高和（或）自由基清除系统的功能下降与其心血管系统发生动脉粥样硬化等并发症相关［1４］。而糖尿病白内障患者房水中过氧化氢浓度升高,晶体内过氧化脂质水平明显高于老年性白内障，两者晶体内SOD水平都低于正常，说明糖尿病性白内障与抗氧化酶活性下降有关［1５］。糖尿病神经性膀胱的发生发展与氧自由基对神经组织的直接损伤以及抑制PGI2合成酶，使TXA2／PGL2比例失衡，导致神经组织缺血缺氧密切相关［1６］。
Cheng等［１７］发现糖尿病大鼠，肾脏的COX2表达增加，同时纤维粘连蛋白、TGF-β和PAI1的表达均增加，COX2抑制剂减少其表达，延缓肾脏纤维化。左怡沁［１８］在STZ诱导糖尿病大鼠，用选择性COX2抑制剂组肾脏病变有所好转，而消炎痛组无效。同样，COX2活性和糖尿病神经病变有密切联系。COX2可以调节神经血流变化、运动神经传导速率。Freshwater等发现，糖尿病大鼠痛觉过敏行为与COX2蛋白表达和PGE2合成增加呈正相关。脊柱内注入COX2选择性抑制剂，能够显著减轻痛觉症状［８］。
糖尿病高凝状态参与了微血管病变的发生发展。高血糖可刺激血管内皮细胞表达黏附分子和白细胞与内皮细胞的黏附，从而损伤血管内皮［１９］。糖尿病视网膜病变（DR）患者存在视网膜毛细血管基底膜增厚、内皮细胞增殖、毛细血管闭塞、渗出、出血及新生血管形成。DM、DR存在血小板计数增多、活化增强带来的高凝状态时，促使上述病理变化的发生和发展而成为DR发病的一个重要环节［2０］。糖尿病患者普遍存在胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗综合征不仅存在凝血功能异常，更主要的是纤溶功能的抑制。高血糖和高胰岛素本身可促进动脉内皮细胞合成Ⅰ型纤溶酶原激活物抑制剂（PAI1）增加；而糖尿病有并发症者，人体主要的抗凝血因子之一抗凝血酶Ⅲ的活性明显下降［２１］。
糖尿病患者血浆ET较正常人显著升高，胰岛素敏感指数（IAI）与血浆ET呈负相关，在伴有高血压、微血管病变中变化更明显。经胰岛素受体酪氨酸蛋白激酶(TPK)等干预治疗后血浆ET水平降低、IAI升高、尿蛋白减少［２２～24］。糖尿病周围神经病变者血清NO水平显著低于糖尿病无并发症组，血浆ET水平显著高于糖尿病无并发症者［2５］。ET可通过一系列机制影响肾功能，如诱导TGF-β产生，而TGF-β可以促使细胞肥大，导致细胞外基质(ECM)堆积，肾脏肥大［2６］等。大量研究显示在DN早期使用ET受体拮抗剂可减少ET对肾脏的损害，有利于改善肾小球结构和功能，预防肾功能进一步破坏［2７］。
内源性ET-1表达增加使糖尿病视网膜血流下降，这种改变可以被内皮素受体拮抗剂或内皮素转换酶抑制剂改善［2８］。
综上所述，糖尿病是一组以高血糖及其继发的微血管病变和神经病变等而危害全身各组织、器官的内分泌-代谢性疾病。其病理损害机制和氧化应激、炎症反应、高凝状态、内皮功能紊乱等有密切关系。而棓丙酯作为祖国中药现代化的成果之一，是强力的自由基清除剂、选择性COX2和LO双重抑制剂、内皮素拮抗剂、微循环改善剂，具有多靶点、多环节、均衡作用的特点，有望成为辅助治疗糖尿病及其并发症、延缓其进展、改善患者生存质量的新选择，值得在临床医疗实践中进一步加以研究和探讨。
（备注：本文曾发表于2004年福建省医学会内科联合年会。）
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(编辑 建伟)
作者单位： 350013 福建福州 福州铁路中心医院
350005 福建福州 福建省闽东力捷迅药业有限公司学术部（通讯作者）