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心力衰竭（简称心衰）已经日益成为心血管疾病中最常见、对患者危害最大的疾病，在几种最重要的心脏疾病中，目前只有心力衰竭的发病率仍不断上升。心脏病患者一旦出现心力衰竭，预后很差，死亡率很高，严重危害心脏病患者的身心健康。故对心衰的发生与发展机制的研究显得更为重要，对积极预防心衰发生发展和治疗有着重要意义。在本篇综述里笔者将总结心衰领域的最新进展，综述现有概念的几种心衰模式及生物机制进展。
1 早期的心肾模式和血流动力学模式
许多学者试图建立一种能解释心衰临床综合征的统一假说，然而没有一个心衰概念模式经得住时间的考验。临床医生最初把心衰当作不正常的肾血流引起的水钠潴留问题，当内科医生开始进行仔细的血流动力学测量时，结果发现心衰与降低的心输出量和过度的外周血管收缩有关。这种后来的认识导致了心衰“血流动力学模式”或“心脏循环模式”的发展，心衰的发生被认为是心脏泵容量不正常和外周血管过度收缩的结果。然而，虽然心衰的心肾和血流动力学模式解释了心衰病人存在的水钠潴留，却没有一个模式能解释发生于这种综合征的不断的“疾病恶化”，因此，虽然心肾模式为使用利尿剂控制心衰病人的容量状况、血流动力学模式为使用正性肌力药和静脉内血管扩张剂增加心输出量提供了合理的基础，但这些治疗策略并不能阻止心衰的恶化，也没有延长严重心衰病人的寿命［1,2］。
2 新近的神经激素模式
2.1 神经激素模式的产生 20世纪80年代末到90年代初，有证据表明，ACEI和β肾上腺素阻滞剂的治疗对左室功能障碍的自然病程或心肌衰竭可能有益［3~6］。实验和临床试验的数据表明，这两种治疗可以阻止标志心衰自然进程的泵功能障碍的进展，也可以中止甚至逆转进行性的心脏扩大。而这两种治疗的有效结果不是由于药理学而是由于衰竭心脏的生物学效应。上述结果产生了一种观点，认为心衰应该被看作是“神经激素模式”，在这种模式下，心衰的进展是生物学活性分子过度表达的结果，而这些活性分子对心脏和循环可以引起有害的后果。
2.2 神经激素模式作用机制 神经激素模式反映了心力衰竭时起作用的许多分子由神经内分泌系统产生，以激素形式作用于心脏。然而，许多所谓的经典激素如去甲肾上腺素和血管紧张素Ⅱ在心肌内直接合成，再以自分泌或旁分泌的方式起作用已经很明确。另外，一些分子如血管紧张素Ⅱ、内皮素、钠尿肽、肿瘤坏死因子是产生于心脏内各种细胞类型包括心肌细胞的肽生长因子和（或）细胞活素，而无需神经内分泌的激活。尽管如此，产生于神经内分泌模式的重要的观念认为生物学活性分子综合的过度表达能够独立地引起病人血流动力状态的疾病进展，支持上述观点的证据从两个路线的研究获得：（1）一些实验模型显示了神经激素病理生理学上的有关浓度［7］，或它们的信号转导系统单个组分的过度表达［8］。（2）临床研究表明，对抗神经激素导致心衰病人的临床好转［9］。这样，对心力衰竭的一个逻辑性的解释是各种神经激素机制的长期激活在心脏和循环内产生了直接的靶器官损害。相应地，神经激素机制进行性的作用可以解释为什么在一次急性心梗之后许多年心衰可以逐渐进展而不需连续缺血的存在。在相似的生物学活性分子组合最终引发疾病进展范围内，神经激素模式也解释了为什么不同原因的心衰病人表现是非常地一致，而不管刺激因素多么不同。
因此，多种蛋白质包括去甲肾上腺素、血管紧张素Ⅱ、内皮素、醛固酮、肿瘤坏死因子被涉及作为一些可能的生物学活性分子，其生物化学成分对于促发心脏衰竭的疾病进展是足够的。疾病进展也可以发生于内部生成的血管扩张剂有利作用的丧失，这些血管扩张剂包括一氧化氮、钠尿肽、前列腺素、激肽，能够充分抵消内皮细胞功能障碍和血管收缩剂血管紧张素Ⅱ和去甲肾上腺素产生的外周血管收缩。
2.3 相关的肾上腺素激活 在衰竭心脏，肾上腺素激活成为一种有效的补偿机制，通过它心肌活动可以被稳定或加强。然而，增多的心肌肾上腺素的信号也对心肌疾病有不利的影响［8~10］，特别通过β1肾上腺素受体途径［11］。很明显，肾上腺素受体途径的激活害处多于益处，衰竭心脏中心脏肾上腺素活动持续增加的最终后果是促进心肌疾病的进展和加快心力衰竭的自然进程。事实上，在临床试验中，对于β阻滞剂有益作用的反复观察表明：缓慢升高的β肾上腺素的信号转导对收缩功能、重构、心衰发病率和死亡率有不利的影响［12~14］。这些影响主要通过β1受体信号表达，因为选择性β1受体（美托洛尔和比索洛尔）或非选择性制剂（卡维地洛、布新洛尔）在分子反应和临床结果方面有相似的有益作用。因此，β阻滞剂显示的有益作用主要由于β1受体阻断的等级效应。
肾上腺素受体多态性对心肌疾病进展和治疗反应也有一定的影响。例如，一种双重的肾上腺素受体多态性：功能基因型α2c缺失（α2c Del322-325）和一种高功能的β1－受体基因型（β1 Arg389）结合，对心力衰竭的进展产生10倍的风险［15］。α2c多态性可能导致α2受体产生的去甲肾上腺素释放降低和这些个体的肾上腺素启动增加，然后可能损害高功能β1受体多态性个体的心脏。黑人中富含有α2c多态性［15］，它为这个群体中一定特征的心衰提供了可能的解释。
2.4 神经激素模式的不足 有越来越多的临床证据表明，我们当前的神经激素模式不能完全解释心衰的疾病进展。我们对心衰当前的医学治疗将是稳定心力衰竭，在某些病例逆转疾病过程的一定方面。然而，在绝大多数病人，心衰将恶化发展，尽管以较慢的速度。而且，当心衰恶化发展时，许多病人对常规治疗将是无效的和（或）不耐受的［16］。此外，许多种神经激素的抑制作用已显示对心力衰竭病人是无效的，甚至是有害的［17］。神经激素拮抗作用的衰减、丧失或缺乏的精确机制尚不清楚。因此，类似于血流动力学模式的缺陷，神经激素模式是必需的，但是解释衰竭心脏中疾病进展的所有方面是不够充分的。
3 左室重塑作为心衰疾病进展的一个病因
自然病程研究表明累进的左室重塑与将来左室功能的恶化直接相关，在心衰病人只有少许有益的临床过程［18~19］。有观点认为，左室重塑独立地促进心力衰竭的进展［18~20］。从正常的椭圆形变为圆球形，左室大小的增加和最终的变化为衰竭心肌产生了许多新的机械负荷，特别是左室壁舒张末期应力显著的增加，并导致心室工作量和氧利用增加、后负荷匹配不佳、节段性血流灌注不足，以及对自由基增加敏感的基因家族的最终激活（如TNF和白介素－1β）。左室重塑的过程影响心肌细胞的生物学过程、心肌层肌细胞和非肌细胞组分的体积、左室腔的几何形状和组织结构。下面对这个过程的细胞和分子机制分别进行讨论。
3.1 心肌细胞的生物学变化 很多研究表明：人类衰竭的心肌细胞经历了许多重要变化，主要包括α－肌球蛋白重链基因的表达减少和β－肌球蛋白重链基因表达增强［21,22］，心肌细胞肌丝的进行性丧失，细胞骨架蛋白的变化［23］，兴奋收缩耦联中的变化［24］和β肾上腺素信号转导的脱敏作用［25］。这些变化被认为导致心肌细胞收缩功能障碍，同时对正常的肾上腺素控制机制反应性降低，这两点是人类衰竭心肌细胞的标志。因此，左室重塑过程中发生于心肌细胞内的收缩功能障碍可能牵涉全体基因，包括调节钙处理、β－肾上腺素信号转导和细胞骨架的基因，所有这些，以一种非常复杂的方式在心肌细胞中相互作用产生收缩功能障碍。
3.2 心肌组织适应不良的变化 发生在衰竭心肌中的不利变化可以分类为发生于心肌细胞容积的变化和发生于细胞外基质的容积和构成的变化。关于发生于心肌层心肌细胞成分的变化，有越来越多的证据表明累进的肌细胞损失通过坏死和凋亡细胞死亡可以促成累进的心脏功能障碍和左室重塑。心衰病人中进行性肌坏死存在的证据被最近一项研究提出，研究显示肌钙蛋白I浓度在进展的心衰病人增加了3~4倍［26］。比较近的观点认为哺乳动物细胞能够承受凋亡或程序性细胞死亡的观念已经引起了人们有意义的思考：心衰可能由于凋亡细胞死亡增加而进展。此外，交织在心力衰竭发病机制中的许多因素，包括：心肌伸展、去甲肾上腺素、TNF、氧化应激和血管紧张素Ⅱ，在许多简单的试管内和体内实验模型系统中已被证明成为启动程序性细胞死亡的触发因素［27~29］。除心肌细胞的容积和组分变化以外，许多重要的变化发生在心肌细胞的细胞外基质成分中［30~33］。最公认的变化是除“替代性纤维变性”以外的心肌内血管周围的纤维化。实验研究显示血管紧张素Ⅱ、内皮素和醛固酮能充分促发心肌组织的过度纤维化，从而支持这样一种观点：进行性的纤维化在心力衰竭的进展中起着一种重要作用，并为心衰中过度纤维化的发生提供了一种可能的生化解释。但怎样解释发生于左室重塑过程中的进行性的左室扩大仍然比较困难。最近，认为在衰竭心肌内一个家族系列的溶胶原酶都被看作基质金属蛋白酶（MMPs）。理论上，MMPs进行性的激活可能有望导致细胞外基质进行性的降解，这将依次导致左室壁内肌束和（或）个别肌细胞的重新排列，以此来解释发生于心肌衰竭中的左室壁变薄和扩大。然而，心力衰竭中基质重塑的生物学比单纯MMPs激活的存在或缺乏复杂得多，在一定范围内，基质的降解也受糖蛋白金属蛋白酶组织抑制剂（TIMPs）所控制，后者通过结合和阻止这些酶降解心脏的胶原基质来调节MMPs的激活。然而，衰竭心脏中TIMPs实际上可能稳定和（或）集中MMPs，并依次促进MMPs的激活。综合来看，细胞外基质发生的变化可能要比最初的那些提议复杂得多；在整个左室重塑过程中，可能有周期性进行的纤维蛋白降解和沉积。
3.3 心室腔几何形状的变化 从前面讨论可知，发生于衰竭肌细胞和衰竭心肌层的生物学变化在左室重塑过程中促进了左室扩张和左室功能障碍的发展。有一些证据表明：发生于重塑左室几何形状的有害变化可能促进了心力衰竭的变化。左室尺寸的增大和左室形状从正常的长椭圆形到程度较大的球形的变化对衰竭心脏产生许多新形成的机械负荷，并导致乳头肌被拆分开、二尖瓣关闭不全和“功能性二尖瓣反流”的发生［34］。总的来说，左室重塑产生的机械负荷有可能导致前向心输出量减少，左室扩张增加，血流动力学超负荷增加，任何一种或全部的变化都足够促进疾病进展而不依赖于病人的神经激素状态。此外，左室结构和功能的上述变化有可能使心血管系统对正常的稳态控制机制反应更低，例如增强的肾上腺素驱动。因此，重塑左室的变化可能培育了一种自我放大情况，在这种情况下，为适应重塑左室的无力，恶化的神经激素激活以对这些补偿机制做出适当的反应。
4 小结与展望
在本篇综述里我们以多种不同的临床模式系统的方式描述了心力衰竭。临床综合包括：心肾模式、血流动力学模式、神经激素模式。从理解引起心衰的机制来看，每一种模式有其优势和缺点。并讨论了心衰发生发展中心肌收缩功能和心脏重塑之间的相互作用的重要性，它们之中的任何一个独立的发展通常将促进另一个的发展。这些结果表明：心力衰竭可以被看作一种生物机制模式，在这种模式下，由于心脏功能和心脏重塑的变化，心力衰竭从而发生发展，而心脏功能和心脏重塑变化的发生则因为持续的神经激素的激活。总的来看，心衰的生物机制是非常复杂的，正确理解其分子机制为我们寻找更好的治疗策略是非常重要的。相信随着大量基础和临床研究的不断深入，我们对心衰的发生发展机制将有更全面的认识。
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（编辑：杨 熠）
作者单位： 200433 上海，第二军医大学附属长海医院心内科