氯沙坦对高血压合并高尿酸血症患者血尿酸代谢和左室功能的影响

　　【摘要】  目的  观察并分析氯沙坦对轻、中度原发性高血压合并高尿酸血症患者血尿酸代谢和左室功能的影响，并与非洛地平比较。方法  72例轻、中度原发性高血压合并高尿酸血症患者随机、单盲分为2组，治疗组36例，用氯沙坦50mg,po,qd；对照组36例，用非洛地平5mg,po,qd；2组用药4周末如坐位舒张压≥12kPa或收缩压≥18.7kPa者剂量加倍，疗程均为8周。结果  8周末降压总有效率治疗组为81%，对照组为75%，2组间比较，P＞0.05。血尿酸水平在8周末治疗组下降（-126±38）μmol/L（P＜0.01），对照组下降（-25±32）μmol/L（P＞0.05），2组间比较，P＜0.01。左室功能指标在8周末治疗组IVST、LVPWT、LVMI明显降低（P＜0.01），LVEF明显升高（P＜0.01），IVST、LVPWT、LVMI、LVEF2组间比较，P＜0.05。结论  氯沙坦不仅能有效降压，而且能降低血尿酸水平，改善左室功能。

　　【关键词】  氯沙坦；高血压；高尿酸血症；左室功能

　　Effects of losartan on serum uric acid metabolism and LV function of patients with essential hypertension complicated by hyperuricemia
JIA Min,YANG Jie. Department of Internal Medicine,Hospital of South China University of Technology,Guangzhou,510640 China

　　【Abstract】  Objective  To observe and analyze the effects of losartan on serum uric acid metabolism and LV function of patients with mild to moderate essential hypertension complicatedby with hyperuricemia,which is also compared with felodipine.Methods  Seventytwo patients with mild to moderate essential hypertension complicatedby hyperuricemia were randomly divided into treatment group (n=36) and control group (n=36).Patients of the treat group received losartan 50mg,po,qd for 4wk and those of the control group received felodipine 5mg,po,qd for 4wk,then,followed by dose doubling for another 4wk in those patients with seated diastolic blood pressure≥12kPa or systolic blood pressure≥18.7kPa.Results  At the end of 8wk treatment,the total effective rates of decompression was 81% for the treatment group and 75% for the control group,respectively.There was no significant diffierence in curative effect between the two groups,P＞0.05.Compared with pretreatment,the serum uric acid level was descented （-126±38）μmom/L in the treatment group and （-25±32）μmom/L in the control group.The total effective rates were 72% and 11%,respectively.There was significant difference between the two groups,P＜0.01.After 8 wk treatment,the IVST,LVPWT and LVMI of LV function descented while LVEF of LV function ascended apparently (P＜0.01）.There was significant difference between two groups in IVST,LVPWT,LVMI and  LVEF of LV function (P＜0.01）.Conclusion  Losartan can not only reduce blood pressure but also decrese serum uric acid level and improve LV function.

　　【Key words】  losartan;hypertension;hyperuricemia;LV function

　　近年来，大量的流行病学和临床研究证实，血尿酸升高与高血压病和心血管事件相关联，使高尿酸血症与高血压和心血管事件之间的关系日益受到人们的关注。为此，本研究应用氯沙坦治疗高血压合并高尿酸血症患者，探讨其对血压、血尿酸和左室功能的影响。

　　1  资料与方法

　　1.1  一般资料  选自2004年1月~2005年1月间两家医院内科门诊与住院的轻、中度高血压病患者共72例，其中男32例，女40例；年龄45~78岁。所有入选患者均符合1995年WHO/ISH高血压治疗指南制定的高血压诊断标准，排除继发性高血压、严重冠心病、糖尿病和肾功能不全者。所有病人血尿酸水平男性＞420μmol/L，女性＞360μmol/L，为存在高尿酸血症。随机分为两组：治疗组36例，其中男17例，女19例；年龄46~77岁；对照组36例，其中男16例，女20例；年龄45~77岁。两组患者年龄、性别、血压、血尿酸水平差异无显著性，具有可比性。

　　1.2  治疗方法  治疗组单服氯沙坦（商品名：科素亚，杭州默沙东制药有限公司生产，批准文号：国药准字H20000371）50mg，po,qd，治疗4周末测血压，如未达目标值（坐位舒张压≥12kPa或收缩压≥18.7kPa)则剂量加倍；对照组单服非洛地平（商品名：康宝得维，山西康宝生物制品股份有限公司生产，批准文号：国药准字H10960179）5mg，po,qd，治疗4周末测血压，如未达目标值剂量加倍。两组疗程均为8周。观察期间两组病人均不得使用利尿剂、降尿酸药物以及其他影响尿酸代谢的药物。

　　1.3  观察项目  所有患者治疗前和治疗后4周、8周分别进行随访，于上午8：30~10：30用水银柱血压计测右臂坐位血压3次，同时测量心率，计算其平均值。治疗前和治疗8周末抽血化验血尿酸及采用二维彩色多普勒超声心动图仪测量左室收缩末内径（LVDs）、左室舒张末内径（LVDd）、舒张期室间隔厚度（IVST）、舒张期左室后壁厚度（LVPWT）、计算出射血分数（EF）、左室质量指数（LVMI）。

　　1.4  疗效评定标准  血压的评价根据卫生部颁发的《新药临床研究指导原则》中有关心血管系统药物临床试验评价标准判定：显效：舒张压下降1.33kPa以上并降至正常（＜11.33kPa）或下降＞2.67kPa；有效：舒张压下降＜1.33kPa但降至正常或下降1.33~2.67kPa；无效：未达到上述标准。血尿酸治疗前后进行比较，下降＞20%为显效；下降10%~20%为有效；下降＜10%为无效。显效+有效=总有效。

　　1.5  统计学方法  数据以均数±标准差（x±s）表示，治疗前后采用配对t检验，组间比较采用t检验，2组疗效比较采用Ridit分析，P＜0.05表示差异有显著性。

　　2  结果

　　2.1  降压疗效比较  与治疗前比较，2组病人经8周治疗后收缩压和舒张压均明显下降，差异有非常显著性（P＜0.01），2组间比较，血压下降幅度差异无显著性（P＞0.05），见表1。8周末治疗组降压总有效率为81%，对照组总有效率为75%，2组间降压疗效经Ridit分析，差异无显著性（P＞0.05），见表2。

　　表1  2组治疗前后血压、血尿酸的比较  （略）

　　表2  2组疗效比较  例（略）

　　2.2  降血尿酸比较  与治疗前比较，8周末治疗组血尿酸值有显著下降（P＜0.01），与对照组比较差异有非常显著性（P＜0.01），见表1。8周末治疗组降血尿酸的总有效率为72%，对照组为11%，2组间降血尿酸疗效经Ridit分析，差异有非常显著性（P＜0.01），见表2。

　　2.3  心率的比较  2组治疗前后心率无明显变化（P＞0.05）。

　　2.4  左室功能变化的比较  治疗前2组二维彩色多普勒超声心动图左室功能各项指标比较均无显著差异。与治疗前比较，治疗组IVST、LVPWT、LVMI明显下降（P＜0.01），LVEF明显升高（P＜0.01）；对照组LVMI明显下降（P＜0.05），LVEF明显升高（P＜0.05），IVST、LVPWT、LVEF、LVMI治疗后2组比较差异有显著性（P＜0.05），2组对LVDs、LVDd无明显影响（P＞0.05），见表3。

　　3  讨论

　　氯沙坦是血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB），它通过选择性阻断血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）受体中AT1亚型来抑制肾素血管紧张素系统（RAS），阻断内源性和外源性AngⅡ所产生的血管收缩、醛固酮释放等作用，使外周血管扩张，阻力降低，产生降压作用。最近的研究发现，ARB在高度阻断AT1受体的同时增加AngⅡ与AT2受体结合，激活AT2受体，AT2受体激活后通过内皮细胞来源的缓激肽和前列腺素的释放而导致血管扩张，同时介导NO生成［1］。因此，氯沙坦不但可以有效降压，还可以为血管内皮、肾脏、心脏等器官带来额外的治疗益处。

　　本研究结果显示，治疗组降压总有效率为81%，服药8周后收缩压和舒张压均显著下降（P＜0.01），但与对照组相比，差异无显著性（P＞0.05）。对血尿酸的降低，治疗组治疗后下降幅度为（-126±38）μmol/L，与治疗前比较差
　
　　表3  2组治疗前后超声心动图比较  （略）

　　异有非常显著性（P＜0.01），总有效率为72%，与对照组比较差异有非常显著性（P＜0.01）。说明氯沙坦在抑制RAS有效降压的同时，还能降低患者的血尿酸水平。其降血尿酸机制可能是氯沙坦减少肾小管对尿酸的重吸收，增加尿酸排泄。同时，氯沙坦还能抑制AngⅡ引起的近曲小管对HCO-3的重吸收，使尿液pH值升高，从而避免形成尿酸结石，提高安全性［2］。由于氯沙坦母体化合物比其他的ARB对肾小管尿酸/氨交换部位有更强的亲和力，故降低血尿酸作用是氯沙坦在众多ARB中独特的生化表现，这种作用只与氯沙坦本身有关而不涉及其代谢物［3］。

　　据文献报道，原发性高血压人群中约30%伴发高尿酸血症，血尿酸水平升高是高血压发病的危险因素［4］。氯沙坦能够降低高血压患者血尿酸水平的重要意义在于它的靶作用具有双重性，既可降低血压，亦可降低尿酸，从而阻断了血压和血尿酸之间的因果关系链。尿酸是人体内嘌呤类化合物代谢的最终产物，约2/3的尿酸由肾脏排泄，其余的尿酸由消化道清除。尿酸生成过多或排泄减少都可以使血尿酸水平升高。前者包括高嘌呤饮食和体力活动增加，后者包括：（1）肾功能不全时肾小球滤过率下降；（2）应用利尿剂造成血容量减少，尿酸重吸收增加；（3）乳酸或酮酸抑制离子交换转运系统，使肾小管分泌尿酸减少导致高尿酸血症；（4）一些神经内分泌因子如去甲肾上腺素、AngⅡ等可使血尿酸水平升高。高血压病人微血管病变异常导致组织缺氧，血乳酸水平升高，尿酸清除障碍，血尿酸增高。研究发现，血尿酸水平与血压高低呈正相关。Olivetti心脏研究中心对547例中年男性随诊12年发现，血清尿酸水平每增加59.5μmol/L，发生高血压的危险就增加23%，提示基础血尿酸水平是高血压发病最强的独立危险因素［5］，其机制尚不清楚。有动物实验提示，高尿酸血症导致血压升高可能与RAS激活和神经型一氧化氮合成酶表达下调有关［6］。

　　本研究中，治疗组IVST、LVPWT、LVMI较治疗前明显下降，LVEF较治疗前明显升高（P＜0.01），2组比较差异有非常显著性（P＜0.01）。这一方面源于氯沙坦在受体水平阻滞AngⅡ的作用，克服了血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）的逃逸现象，有效抑制交感神经的活性，抑制心脏组织的RAS，使AngⅡ介导的成纤维细胞胶原酶活性下降，阻断了AngⅡ的促增生作用，有效逆转左室重构，同时，ARB可恢复正常的肌球蛋白同工酶，改善心肌收缩功能；另一方面也可能与血尿酸水平下降有关，有文献报道，血尿酸水平与心功能之间存在一定的联系［7］。由于本研究观察时间尚短，病例数偏少，有关血尿酸与左室功能之间的关系还有待进一步的临床观察研究。

　　【参考文献】

　　1  Barber MN, Sampey KB, Widdop RE. AT2 receptor antagonist in enhances antihypertensive effet of AT1 receptor antagonist in hypertensive rats. Hypertension,1999,34:1112-1116.

　　2  Sica DA, Schoolwerth AC. Uric acid and losartan. Curr Opin Nephrol Hypertens,2002,11(5):475-482.

　　3  Mibionis HJ, Nikas S, Elisaf MS. Effects of losartan/ diuretic combination treatment on serum uric acid levels in hypertensive patients. Am J Caodiol,2001,88(9):1084.

　　4  Puig JG, Torres R, Ruilopr LM. AT1 blockers and uric acid metabolism: are there relevant differences? J Hypertens,2002,20(Suppl 5): S29-S31.

　　5  Jossa F, Farinro E. Serum uric acid and hypertension: the Olivetti Heart Study. J Hum Hypertens,1994,8(9):677-681.

　　6  Mazali M, Hughes J, Kim YG, et al. Elevant uric acid increases blood pressure in the rat by a novel crystalindependent mechanism. Hypertension,2001,38(5):1101-1106.

　　7  王东学，丛海霞，杜立杰，等.冠心病患者血尿酸水平与心功能关系的研究.中国医药导刊，2004，6（3）：162-168.

　　*基金项目： 华南理工大学自然科学基金（编号：204-N704003）

　　作者单位： 1 510640 广东广州，华南理工大学医院

　　　　　　　　2 510010 广东广州，广东省妇幼保健院

　　(编辑：乔  晓)