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【摘要】 目的 研究中药制剂达美施乙肝三号治疗乙肝后肝纤维化、肝硬化的治疗效果及安全性。方法 随机双盲对照试验，60例乙肝后肝纤维化、肝硬化患者随机分为治疗组（达美施乙肝三号组）及对照组（天然维生素组）。疗程为52周，每12周随访1次，并于停药12周后随访。部分病人治疗前、后做肝活检。所有病人治疗前、治疗中、治疗后进行临床症状和体征的评估、相关肝功能检查、肝纤维化血清标志物（透明质酸-HA、层黏蛋白-LN、Ⅲ型前胶原-PCⅢ、Ⅳ型胶原-CⅣ）检测及影像学B超检查。结果 共有60例病人入选，58例病人按方案要求完成治疗。共有20例病人做二次肝活检，其中治疗组10例，对照组10例。治疗52周后，治疗组肝纤维化病理组织学疗效总有效率为74.13%，显著高于对照组21.95%（P＜0.05），血清肝纤维化标志物改善的总有效率治疗组为70.10%，显著高于对照组的30.24%（P＜0.05），治疗后治疗组肝纤维化非创伤性指标疗效的总有效率为76.08%，显著高于对照组19.41%（P＜0.05）。两组均无药物不良反应发生。结论 达美施乙肝三号中药复方能有效、安全地治疗乙肝后肝纤维化、肝硬化。
【关键词】 中药复方；达美施乙肝三号；肝纤维化；肝硬化；治疗
Observation of therapeutic effect of TINMAX HB-3 in patients with hepatofibrosis post hepatitis B and cirrhosis
YING Tian-ming.Shenzhen Institute For Hepatic Disease of TINMAX，Shenzhen 518003，China
【Abstract】 Objective To evaluate the efficiency and safety of “TINMAX” HB-3 herbal compound (cpd) in treatment of hepatofibrosis and cirrhosis post chronic hepatitis B.Methods A double-blind randomized method was employed.60 patients of hepatofibrosis or cirrhosis post hepatitis B were separated into study group (“TINMAX” HB-3 group) and control group (natural vitamin group) by randomized method. The course was 52 weeks. Patients visited once every 12 weeks and the last visit each 12 weeks after the cessation of treatment. Part of patients had liver biopsies before and after treatment. Clinical symptoms, liver function test, serum markers of hepatofibrosis (HA,LN,PCⅢ,CⅣ) were tested, ultrasound evaluation was performed before, during the course and at the end of therapy.Results 60 patients enrolled in the evaluation.58 patients completed the evaluation according to the protocol. 20 patients had liver biopsies twice, 10 patients in study group and 10 patients in control group. At the end of therapy, the total effective rate of hepatofibrosis in histopathology is 74.13% in study group, much higher than that of 21.95% in control group (P＜0.05). The total effective rate of serum markers of hepatofibrosis at the end of therapy in study group was 70.10%, much higher than that of 30.24% in control group (P＜0.05). The total effective rate of non-invasion markers of hepatofibrosis at the end of therapy in study group was 76.08%, much higher than that of 19.41% in control group (P＜0.05). The drugs of adverse event had not happened in both groups.Conclusion “TINMAX”HB-3 herbal compound (cpd) is effective and safe in treatment of hepatofibrosis and cirrhosis post chronic hepatitis B.
【Key words】 TINMAX HB-3;herbal compound;hepatofibrosis;cirrhosis;treatment
肝纤维化、肝硬化为乙型肝炎最终的不良结果。此病西药治疗大多疗效不可靠、毒副作用大、价格昂贵。国内虽有数种中药复方制剂报道在逆转肝纤维化方面取得了一定的疗效，但组方各有优劣。我们对60例乙肝后肝纤维化、肝硬化患者设治疗与对照两组，采用笔者经18年优化组合的复方中药制剂对治疗组进行了长达1年的治疗及追踪，发现近、远期均取得了良好的疗效。
1 资料与方法
1.1 一般资料 2000年10月~2001年10月，入选我院门诊乙肝后肝纤维化、肝硬化患者60例，其诊断标准按2000年9月西安会议由中华医学会传染病与寄生虫病学会、肝病学会联合修订的诊断标准，随机分成两组。治疗组30例：男27例，女3例，年龄21~60岁；对照组28例：男26例，女2例，年龄23岁~58岁。两组病例入选前资料：（1）病程均有5~14年；（2）均具有血清乙肝病毒标志物阳性至少6个月；（3）6个月内曾有两次或两次以上血清ALT升高，血清总胆红素<50μmol/L；（4）肝纤维化血清标志物两项以上的升高；（5）B型超声波肝纤维化或早、中期肝硬化的影像学诊断；（6）临床症状及体征（纳差、乏力、鼻衄、牙龈出血、肝掌、蜘蛛痣、微循环障碍、肝脾肿大等）为0~3级；（7）两组各有10例（1/3病例）于入选前1~2个月行肝穿刺活组织病理学检查；肝纤维化病理分期为S1~S4。
两组病例治疗前6个月内均未使用过抗病毒药、免疫调控药及其他抗肝纤维化药物，亦无其他伴发病、药物过敏史及妊娠或哺乳者。所有患者均同意接受本治疗方案时，不再服用其他抗病毒药、细胞毒药、激素、免疫调控药、降酶退黄药物和中药等。
两组治疗前在性别、年龄、是否饮酒、肝炎病程、肝功能异常时间及ALT、AST超过正常值2倍等基本情况均相似（P均>0.05），具有可比性。
1.2 方法 均采用双盲、安慰剂对照法，并遵循新药临床试验管理规范（GCP）进行。两组病人均采取保肝措施：禁酒、注意营养均衡、注意休息、避免疲劳及伴发病的发生。治疗组：使用已在香港上市之达美施乙肝三号浸膏片（TINMAX HB-3纯中药制剂，由冬虫夏草、丹参、苦参及桃仁等10味中药组成，香港国际制药厂生产，批号：040312，注册号：TINMAX 17031 of 1999，香港标准及检定中心合格号：HC 150487、150488、150489、150499、150873、155259。香港出口许可证号：1102129。广州市药品检验所检验报告号：2004WSZ0051。上海医科大学药学院及中国中医研究院中药研究所毒理及药效试验合格，国家发明专利：02114863.5、国家食品药品监督管理局“临床批件”号：2004L04481），口服0.35g×7片每日3次，同时加服天然维生素E（Amway美国产小麦胚芽油胶囊）18mg，每日1次午饭后服。对照组：口服天然B族维生素片500mg，复合维生素C片60mg及维生素E 18mg（均为美国Amway公司生产，商标“Nutrilite”——纽崔莱）。
两组疗程均为52周，近期肝功能异常者每4周随访1次，症状、体征及肝功能共需12次；肝功能近17周正常者每12周随访1次，包括上述病人均需复查肝纤维化血清标志物（HA、LM、PCⅢ、CⅣ）及B超。两组中各有10例病人于52周治疗结束后于广东及香港公立医院再次行二次肝活检。所有病人于停药12周后随访仍考核上述所有指标（除肝活检）。
1.3 疗效评价标准 按中华肝脏病学会肝纤维化学组2002年5月上海会议《肝纤维化诊断及疗效评估共识》，依五项考核指标分为显效、有效和无效［1］。
1.4 统计学方法 采用t检验。
2 结果
全部病例临床症状（纳差、乏力、鼻衄、牙龈出血）和体征（肝脾肿大、肝掌、蜘蛛痣、微循环障碍等）情况，治疗前后肝功能、肝纤维化血清标志物变化，影像学B超检查及部分病人肝活检病理组织学情况，见表1~5。表1 临床症状和体征情况 表2 两组病人治疗前后肝功能变化 表4 两组治疗前后影像学B超检查 例（%）总结五项考核指标结果，治疗组肝纤维化逆转平均显效率9.03%，有效率69.74%，总有效率78.77%。对照组平均显效率0，有效率12.30%，总有效率12.30%，治疗组与对照组比较差异有显著性（P<0.01、P<0.05）；停药12周后随访治疗组30例病人考核指标（除肝活检未做）4项均未发现再次升高，对照组原来升高的各项指标无改善，证明中药达美施乙肝三号治疗乙肝后肝纤维化及肝硬化具有显著的疗效。
本治疗过程中及治疗后随访期两组病人均未发生药物不良反应，发生率0。对照组中有2例于治疗24周后失去联系中止治疗而脱失。表5 两组部分病人治疗前后肝活检病理组织
3 讨论
全世界2亿多人被HBV感染，每4例乙肝患者中3例为华人。我国HBV携带率10%~15%，约1亿3千万人，每年死于乙肝后肝硬化45万人，死于肝癌10万人。国际肝脏研究学会首任会长、美国功勋教授Hans Popper博士曾强调指出：“谁能阻止或延缓肝纤维化的发生，谁就将治愈大多数慢性肝病。”有学者发现慢性肝炎不伴纤维化，炎症易吸收消散，慢性肝炎伴纤维化，炎症难以吸收消散［2］。
3.1 治疗肝纤维化的药物 目前治疗肝纤维化的药物多处于研究实验阶段，国外用秋水仙碱、青霉胺等，疗效不可靠，毒副作用大且价格昂贵。故积极研究本病的治疗是当务之急。
3.2 乙肝后肝纤维化的发病机制 乙肝后肝纤维化的发病机制，仍因HBV在人体内复制，引起宿主免疫系统攻击自身肝细胞，使肝脏长期炎症和损伤，致枯否细胞及血小板释放各种细胞因子如转化生长因子（TGF-β1等）,激发肝星状细胞（HSC）活化，促使细胞外基质(ECM)的分泌，Ⅰ、Ⅲ型胶原沉积而形成肝纤维化和肝窦毛细管化，导致肝细胞营养障碍，门脉血流受阻引起肝硬化。虽然抗病毒、免疫调控、抗感染、保肝、改善肝微循环是预防肝纤维化的措施，但有时病因虽去，而主动性肝纤维化仍然继续发展，所以阻断形成肝纤维化的细胞、分子和基因的各个环节是抗肝纤维化的根本关键。
3.3 中医治疗特点 根据中医理论：乙肝后肝纤维化的病因和病机是病邪（乙肝病毒）侵入人体，留念不去，导致正虚邪盛，湿热未尽兼血瘀，癥积痞块，肝郁脾肾气血虚。故活血化瘀、软坚散结为治疗该疾病的根本治则。同时兼顾祛邪扶正、补虚补肝肾、益气健脾、疏肝理气及养血柔肝等，可使肝硬化的治疗取得明显的效果。主药丹参逐瘀过久、过猛、过伐则伤正。在活血化瘀的基础上配伍黄芪益气健脾，“脾健则积自消”，“气血调达而郁散”，再加以冬虫夏草健脾补虚补肾为扶正抗纤主力。如果只用一味冬虫夏草有留邪之弊，说明必须以活血化瘀为主，扶正而不碍祛邪。如果单用黄芪，不用其他药，疗效也较差。桃仁破血而伤正气，但肝硬化日久正气已伤，正虚邪念，虚实夹杂，且肝为刚脏，肝藏血，故不宜攻伐耗散太过。因此桃仁剂量不宜大。丹参、桃仁抑制HSC活化与增殖的作用最强。虫草菌丝降低TGF-β1 mRNA及其蛋白表达的作用最显著。扶正药抑制Ⅰ型胶原mRNA及其蛋白表达的作用最显著。根据笔者的经验：桃仁与冬虫夏草合用时抗肝纤维化作用最佳。苦参能抗乙肝病毒，又能抑制HSC增殖、抑制脂质过氧化产生抗肝纤维化的效果，但剂量不宜过大，大剂量反而不如小剂量疗效好。现有不少医院仅使用一味苦参，实际上苦参碱在复方中更具有抗肝癌功效。总之，复方中药多味药多成分、多变量及多作用的特点，解决多环节、多层次及多位点的作用提高了综合疗效，明显优于单用一味药。与西药化学合成药仅作用于单一靶点相比，复方中药更有其突出的实质性特点和显著的进步。
当前，临床医学发展的趋势，对于许多复杂难治的疾病，为了提高其治疗效果，都是采用综合性治疗措施和药物的联合应用。慢性乙型肝炎病机复杂、病变及类型多样，寄希望于某一种单味药来治疗而取胜，目前看来是难以实现的。至于中医中药治疗，在整体观念、辨证论治的思想指导下，更不主张限于一味药。因此，不论传统观点还是现代研究成果，均认为中药复方比单味药疗效好，毒副作用少。
本研究提示中药复方达美施乙肝三号是一个较理想的治疗肝纤维化的药物。现已申报国家中药6(1)类新药,药效及毒理学已通过，已获“临床批件”,在香港上市。
3.4 其他 本研究在疗效考核观察项目中，病理学检查只占样本的33%，且未采用肝纤维化半定量计分系统（SSS）计分是其缺陷。但也有学者认为其他4种无创性指标在评估肝纤维化程度的诊断和疗效考核中有较高的灵敏度与特异度，特别是创伤性指标肝活检对患者造成的不适感及潜在并发症使其难以成为肝硬化的常规诊断方法，且该法诊断肝硬化的漏诊率高达24%［2，3］。
【参考文献】
1 中华肝脏病学会肝纤维化学组.肝纤维化诊断及疗效评估共识.中华肝脏病杂志,2002,5:327-328.
2 陈煜,王宝恩.慢性乙型肝炎肝纤维化程度的无创性评估.中华肝脏病杂志,2003,6:354-357.
3 陈永鹏,冯筱榕.代偿性肝硬化无创性诊断指标的筛选及评价.中华肝脏病杂志,2003，4:225-227.
作者单位： 518003 广东深圳，深圳市达美施肝病研究所
(编辑：杨 熠)