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原发性肝癌在我国发病率高、病程短、发展迅速,中位生存期仅3～6个月。目前,肝癌的治疗手段日趋多样化,手术仍是首选的治疗方法,但由于肝癌发病隐匿,能手术切除的病例只占全部病例的5%～10%［1］，所以对于大多数中晚期肝癌患者来说,只能采用非手术治疗,即介入化疗栓塞、导向治疗、无水酒精注射及放疗等［2］。其中原发性肝癌的常规放疗由于肝脏对外照射耐受性差,其效果不满意,一度趋于消极治疗。而随着科学技术的发展,逐渐为人们所重视并在临床治疗效果上亦得到肯定的立体定向适形放疗技术,现已广泛应用于中晚期肝癌的治疗,并已成为一种理想的治疗模式［3］。本文即对立体定向适形放疗在原发性肝癌中的临床应用做如下综述。
1 立体适形放疗
立体适形放疗是一种提高治疗增益比的较为有效的放疗技术。它是利用立体定向等中心技术,将大剂量高能X射线,高精度地分次或一次性照射到设定的靶区上的一种放射治疗技术。由于照射野形状和治疗体积与病灶的形状和体积一致,又是多野、多角度照射,所有的高能X射线都集中在肿瘤组织内并形成高剂量区,逐渐达到肿瘤致死量,使肿瘤组织变性、坏死,病灶组织受到不可逆的破坏,同时减少了靶区周围敏感器官等正常组织的照射剂量,因而更符合临床剂量学的四原则,提高了肿瘤局部控制率,具有无创伤、方便快速、疗效显著等特点。该技术的应用扩大了原发性肝癌治疗的适应证。
Robertson等［4］用立体放射治疗11例肝细胞癌(HCC)病人,结果5例2年病灶无进展,4年生存率为20%。郭占文等［3］用立体定向适形放疗79例中晚期肝癌,结果近期疗效为CR 24.1%、PR 48.1%、NR 27.8%,总有效率72.2%。1、2、3年生存率分别为72.1%、45.9%、20.0%；陈龙华等［5］利用立体定向适形放射治疗198例中晚期肝癌患者,6mV X射线使90%等剂量曲线包绕100%的剂量体积,照射剂量48～63Gy/6～9f,共12～18天。结果治疗后不同阶段行CT复查,1个月后部分缓解41%,3个月后48%,6个月94%，无变化为5%,进展为1%；Ⅲ期肝癌病人1、2、3年生存率分别为68%、41%、35%，刘毅杰等［6］对27例肝癌进行立体适形放疗, CR为29.6%,PR为48.1%,治疗总有效率(CR+PR)为77.1%。肿瘤<5cm,有效率92.9%，> 8cm,有效率33.3%，显示肿瘤体积小,瘤组织内血运好,乏氧细胞少,放疗效果好；梁振强［7］对102例原发性肝癌进行立体适形放射治疗,放疗后2个月内复查结果为81例肿瘤体积缩小,92例肿瘤密度减低,21例肿瘤体积无明显变化。放疗后AFP水平较放疗前明显好转(P<0.01)。放疗引起的副作用可以耐受,而肝功能明显好转(P<0.001),karnofsky评分明显提高(P<0.01)。由此可见，对不能手术的原发性肝癌,行立体适形放疗的近期疗效确切,可以改善全身情况,治疗副反应可耐受,是治疗原发性肝癌的一种有效方法。
2 立体适形放疗的适应证
虽然立体定向放射治疗在技术上已经得到肯定,但由于乏氧细胞的存在,射线对S期癌细胞不敏感等原因,对于已伴有肝硬化巨块肝癌往往无法给予根治性剂量,因此该技术也有不足之处或说也有它的适应证。
肝癌放疗的适应证为:一般情况较好,能耐受放射反应,没有严重的肝损害和肝硬化,无黄疸、腹水、远处转移的患者可行高姑息或根治性放射治疗；若黄疸、腹水是由肿瘤压迫肝门区引起,只要患者的其他情况尚好,也可放射治疗；原发性肝癌伴有肝硬化,肝脏代偿能力可,可行姑息性放疗；代偿能力差,不宜行全肝照射,但可行局部照射；弥漫型肝癌不宜行放射治疗；下腔静脉癌栓的放疗应谨慎,因放疗可能会增加癌栓脱落的机会；门脉癌栓可以放疗,且放疗效果好［8］。另外对有肝炎和(或)肝硬化病史者,尤其对中晚期病人而言,在设计放射治疗的总剂量和分次剂量时应充分考虑到肝脏的潜在功能。如潜在功能较好,则可根据病灶体积适当增加分次照射剂量和总照射剂量［9］,否则应采用小剂量照射。另也要进行保肝治疗。骆建华等认为肝癌立体放射治疗的适应证以肿瘤为孤立病灶,直径 < 5cm,无肝内外转移为宜,但多发病灶或伴肝内外转移者立体适形放疗后仍然可获得较好的缓解症状的姑息效果［10］。
3 立体适形放疗联合肝动脉介入化疗栓塞术
肝癌的立体适形放疗虽可改善临床症状、缩小肿块、临床疗效显著,但也存在一些不足,往往难以达到根治性的放射剂量或易引起放射性肝炎,因此其放疗效果也受到了一定的影响。肝动脉介入化疗栓塞术是一种确实有疗效的治疗方法。但单纯的肝动脉化疗栓塞术,也不能完全阻断肿瘤周边的门静脉血供,往往不能使肿瘤达到完全坏死［11］,因此,肝动脉介入化疗栓塞术也只是一种姑息治疗。近几年来,立体适形放疗与肝动脉介入化疗栓塞术的联合治疗已有报道。
何报宁等［12］探索了立体定向适形放疗加肝动脉栓塞化疗对104例中晚期原发性肝癌的治疗效果。其结果表明,单纯肝动脉介入化疗栓塞术难以完全终止肿瘤血供和杀灭所有癌细胞,尤其在肿瘤的周边。因此肝动脉介入化疗栓塞术后常有癌细胞残留,成为日后复发的根源,且多次肝动脉介入化疗栓塞术后可使肿瘤产生耐药性和肝功能受损。而在肝动脉介入化疗栓塞术的基础上结合立体适形放疗中晚期原发性肝癌是安全有效的方法之一,具有进一步杀灭肿瘤残留细胞、增高肿瘤局控率、延长生存期、提高生活质量、副反应少等优点。李学源等［13］对32例中晚期肝癌患者进行了立体定向适形放疗,联合顺铂、5-Fu经股动脉穿刺插管肝动脉内灌注化疗。结果为自治疗之日起,生存1年以上者10例,占31.3%；6～12个月者14例,占43.8%；5个月以下者8例,占25.0%,中位生存期11个月。李工等［14］也对19例原发性肝癌患者在经历3次肝动脉插管栓塞化疗6周后,经CT定位扫描,确定靶区,采用Fisher 3D TPS设计治疗计划,varian 600 C/D+MLC实施适形非共面多野放疗,DT60～65Gy/9～11 f/15～22天。其结果也表明,立体定向适形放疗联合肝动脉栓塞化疗治疗原发性肝癌近期疗效肯定。
4 结论与展望
肝癌以手术治疗为首选,但绝大多数患者确诊时已属中晚期,失去最佳的手术时机,因此寻求有效的非手术治疗模式至关重要。而目前各种非手术治疗的方式也各有千秋,多种疗法综合或序贯治疗已成为治疗肝癌的总趋势。特别是肝动脉栓塞化疗和立体定向适形放疗联合治疗肝癌已成为人们关注的热点，为提高肝癌的治疗效果开辟了发展方向，也是将来对肝癌治疗有效、安全的治疗手段［15］。
但总体而言,肝癌的疗效并不理想,尚有许多问题有待解决。就近期工作而言,将临床现有的各种综合治疗方法进行合理组合,有效地扬长避短,发挥1+1>2的协同作用,在机体可耐受的范围内,最大限度地抑制肿瘤生长、转移和保护肝脏代偿功能,以进一步提高肝癌的治疗效果。当然适应证的选择、较佳剂量分割方案和如何有效地结合还有待于进一步总结经验，远期疗效也有待于继续观察。
［参考文献］
1 Zibari GB, Kiche A,Zizzi HC, et al. Surgcal and nonsurgical management of primary and metastatic liver tumors. Am Surg,1998,64(3):211-220.
2 徐光勋.肝癌的现代综合治疗.传染病网络动态，2002,7：41-44.
3 郭占文,李玉,阎英，等.原发性肝癌立体定向适形放射治疗临床研究.临床肝胆病杂志,2002,18(3)：164-165.
4 Robertson JM， Lawrenle TS, Andrens TS, et al. Long-term results of hepatic artery fluorodeoxyuridine and conformal irradiation therapy for primary hepatobiliary cancers.Int J Radiat Oncol Biol Phys，1997,37(2): 325-330.
5 陈龙华，官键.单纯性适形放疗中晚期原发性肝癌的疗效评价.第一军医大学学报,2003,23(1)：55-57.
6 刘毅杰,徐振国,孙广辉，等.肝癌三维适形放疗27例近期疗效观察.临床肿瘤学杂志,2003,8(3)：214-215.
7 梁振强.原发性肝癌三维适形放疗的近期疗效.实用医学杂志,2003,19(1)：73-74.
8 郑小康,陈龙华.三维适形放疗临床疗效.北京:人民卫生出版社,2001,84-91.
9 Alsowmely AM, Hodgson HJ. Non-surgical treatment of hepatocellular carcinoma. Aliment Pharmacol Ther, 2002,16(1): 1-15.
10 骆建华,潘兴国,曾兴炳，等.原发性肝癌立体适形放疗疗效观察.第三军医大学学报,2002,24(2)：239-240.
11 黄海欣.肝动脉化疗栓塞结合三维适形放疗治疗肝癌.中国医学文摘，2003,17 (4):361-362.
12 何报宁,梁家琛,霍伟棠，等.立体定向适形发射治疗(光子刀)综合肝动脉栓塞化疗中晚期原发性肝癌疗效观察.医学文选，2004,23(1)：6-8.
13 李学源,张嫱,齐武，等.立体定向适形放疗加肝动脉灌注治疗肝癌.中国现代医学杂志,2001,11(2)：37-39.
14 李工,侯友贤,陈海.立体定向适形放疗联合肝动脉栓塞化疗治疗原发性肝癌疗效观察.实用医学杂志,2002,18(10)：1070-1071.
15 殷延河，刘孝伟.26例肝脏肿瘤介入联合三维适行放疗临床观察.济宁医学院学报，2005，28(3)：54-55.
(编辑：杨 熠)
作者单位： 310009 浙江杭州，浙江大学医学院附属第二医院
原发性肝癌在我国发病率高、病程短、发展迅速,中位生存期仅3～6个月。目前,肝癌的治疗手段日趋多样化,手术仍是首选的治疗方法,但由于肝癌发病隐匿,能手术切除的病例只占全部病例的5%～10%［1］，所以对于大多数中晚期肝癌患者来说,只能采用非手术治疗,即介入化疗栓塞、导向治疗、无水酒精注射及放疗等［2］。其中原发性肝癌的常规放疗由于肝脏对外照射耐受性差,其效果不满意,一度趋于消极治疗。而随着科学技术的发展,逐渐为人们所重视并在临床治疗效果上亦得到肯定的立体定向适形放疗技术,现已广泛应用于中晚期肝癌的治疗,并已成为一种理想的治疗模式［3］。本文即对立体定向适形放疗在原发性肝癌中的临床应用做如下综述。
1 立体适形放疗
立体适形放疗是一种提高治疗增益比的较为有效的放疗技术。它是利用立体定向等中心技术,将大剂量高能X射线,高精度地分次或一次性照射到设定的靶区上的一种放射治疗技术。由于照射野形状和治疗体积与病灶的形状和体积一致,又是多野、多角度照射,所有的高能X射线都集中在肿瘤组织内并形成高剂量区,逐渐达到肿瘤致死量,使肿瘤组织变性、坏死,病灶组织受到不可逆的破坏,同时减少了靶区周围敏感器官等正常组织的照射剂量,因而更符合临床剂量学的四原则,提高了肿瘤局部控制率,具有无创伤、方便快速、疗效显著等特点。该技术的应用扩大了原发性肝癌治疗的适应证。
Robertson等［4］用立体放射治疗11例肝细胞癌(HCC)病人,结果5例2年病灶无进展,4年生存率为20%。郭占文等［3］用立体定向适形放疗79例中晚期肝癌,结果近期疗效为CR 24.1%、PR 48.1%、NR 27.8%,总有效率72.2%。1、2、3年生存率分别为72.1%、45.9%、20.0%；陈龙华等［5］利用立体定向适形放射治疗198例中晚期肝癌患者,6mV X射线使90%等剂量曲线包绕100%的剂量体积,照射剂量48～63Gy/6～9f,共12～18天。结果治疗后不同阶段行CT复查,1个月后部分缓解41%,3个月后48%,6个月94%，无变化为5%,进展为1%；Ⅲ期肝癌病人1、2、3年生存率分别为68%、41%、35%，刘毅杰等［6］对27例肝癌进行立体适形放疗, CR为29.6%,PR为48.1%,治疗总有效率(CR+PR)为77.1%。肿瘤<5cm,有效率92.9%，> 8cm,有效率33.3%，显示肿瘤体积小,瘤组织内血运好,乏氧细胞少,放疗效果好；梁振强［7］对102例原发性肝癌进行立体适形放射治疗,放疗后2个月内复查结果为81例肿瘤体积缩小,92例肿瘤密度减低,21例肿瘤体积无明显变化。放疗后AFP水平较放疗前明显好转(P<0.01)。放疗引起的副作用可以耐受,而肝功能明显好转(P<0.001),karnofsky评分明显提高(P<0.01)。由此可见，对不能手术的原发性肝癌,行立体适形放疗的近期疗效确切,可以改善全身情况,治疗副反应可耐受,是治疗原发性肝癌的一种有效方法。
2 立体适形放疗的适应证
虽然立体定向放射治疗在技术上已经得到肯定,但由于乏氧细胞的存在,射线对S期癌细胞不敏感等原因,对于已伴有肝硬化巨块肝癌往往无法给予根治性剂量,因此该技术也有不足之处或说也有它的适应证。
肝癌放疗的适应证为:一般情况较好,能耐受放射反应,没有严重的肝损害和肝硬化,无黄疸、腹水、远处转移的患者可行高姑息或根治性放射治疗；若黄疸、腹水是由肿瘤压迫肝门区引起,只要患者的其他情况尚好,也可放射治疗；原发性肝癌伴有肝硬化,肝脏代偿能力可,可行姑息性放疗；代偿能力差,不宜行全肝照射,但可行局部照射；弥漫型肝癌不宜行放射治疗；下腔静脉癌栓的放疗应谨慎,因放疗可能会增加癌栓脱落的机会；门脉癌栓可以放疗,且放疗效果好［8］。另外对有肝炎和(或)肝硬化病史者,尤其对中晚期病人而言,在设计放射治疗的总剂量和分次剂量时应充分考虑到肝脏的潜在功能。如潜在功能较好,则可根据病灶体积适当增加分次照射剂量和总照射剂量［9］,否则应采用小剂量照射。另也要进行保肝治疗。骆建华等认为肝癌立体放射治疗的适应证以肿瘤为孤立病灶,直径 < 5cm,无肝内外转移为宜,但多发病灶或伴肝内外转移者立体适形放疗后仍然可获得较好的缓解症状的姑息效果［10］。
3 立体适形放疗联合肝动脉介入化疗栓塞术
肝癌的立体适形放疗虽可改善临床症状、缩小肿块、临床疗效显著,但也存在一些不足,往往难以达到根治性的放射剂量或易引起放射性肝炎,因此其放疗效果也受到了一定的影响。肝动脉介入化疗栓塞术是一种确实有疗效的治疗方法。但单纯的肝动脉化疗栓塞术,也不能完全阻断肿瘤周边的门静脉血供,往往不能使肿瘤达到完全坏死［11］,因此,肝动脉介入化疗栓塞术也只是一种姑息治疗。近几年来,立体适形放疗与肝动脉介入化疗栓塞术的联合治疗已有报道。
何报宁等［12］探索了立体定向适形放疗加肝动脉栓塞化疗对104例中晚期原发性肝癌的治疗效果。其结果表明,单纯肝动脉介入化疗栓塞术难以完全终止肿瘤血供和杀灭所有癌细胞,尤其在肿瘤的周边。因此肝动脉介入化疗栓塞术后常有癌细胞残留,成为日后复发的根源,且多次肝动脉介入化疗栓塞术后可使肿瘤产生耐药性和肝功能受损。而在肝动脉介入化疗栓塞术的基础上结合立体适形放疗中晚期原发性肝癌是安全有效的方法之一,具有进一步杀灭肿瘤残留细胞、增高肿瘤局控率、延长生存期、提高生活质量、副反应少等优点。李学源等［13］对32例中晚期肝癌患者进行了立体定向适形放疗,联合顺铂、5-Fu经股动脉穿刺插管肝动脉内灌注化疗。结果为自治疗之日起,生存1年以上者10例,占31.3%；6～12个月者14例,占43.8%；5个月以下者8例,占25.0%,中位生存期11个月。李工等［14］也对19例原发性肝癌患者在经历3次肝动脉插管栓塞化疗6周后,经CT定位扫描,确定靶区,采用Fisher 3D TPS设计治疗计划,varian 600 C/D+MLC实施适形非共面多野放疗,DT60～65Gy/9～11 f/15～22天。其结果也表明,立体定向适形放疗联合肝动脉栓塞化疗治疗原发性肝癌近期疗效肯定。
4 结论与展望
肝癌以手术治疗为首选,但绝大多数患者确诊时已属中晚期,失去最佳的手术时机,因此寻求有效的非手术治疗模式至关重要。而目前各种非手术治疗的方式也各有千秋,多种疗法综合或序贯治疗已成为治疗肝癌的总趋势。特别是肝动脉栓塞化疗和立体定向适形放疗联合治疗肝癌已成为人们关注的热点，为提高肝癌的治疗效果开辟了发展方向，也是将来对肝癌治疗有效、安全的治疗手段［15］。
但总体而言,肝癌的疗效并不理想,尚有许多问题有待解决。就近期工作而言,将临床现有的各种综合治疗方法进行合理组合,有效地扬长避短,发挥1+1>2的协同作用,在机体可耐受的范围内,最大限度地抑制肿瘤生长、转移和保护肝脏代偿功能,以进一步提高肝癌的治疗效果。当然适应证的选择、较佳剂量分割方案和如何有效地结合还有待于进一步总结经验，远期疗效也有待于继续观察。
［参考文献］
1 Zibari GB, Kiche A,Zizzi HC, et al. Surgcal and nonsurgical management of primary and metastatic liver tumors. Am Surg,1998,64(3):211-220.
2 徐光勋.肝癌的现代综合治疗.传染病网络动态，2002,7：41-44.
3 郭占文,李玉,阎英，等.原发性肝癌立体定向适形放射治疗临床研究.临床肝胆病杂志,2002,18(3)：164-165.
4 Robertson JM， Lawrenle TS, Andrens TS, et al. Long-term results of hepatic artery fluorodeoxyuridine and conformal irradiation therapy for primary hepatobiliary cancers.Int J Radiat Oncol Biol Phys，1997,37(2): 325-330.
5 陈龙华，官键.单纯性适形放疗中晚期原发性肝癌的疗效评价.第一军医大学学报,2003,23(1)：55-57.
6 刘毅杰,徐振国,孙广辉，等.肝癌三维适形放疗27例近期疗效观察.临床肿瘤学杂志,2003,8(3)：214-215.
7 梁振强.原发性肝癌三维适形放疗的近期疗效.实用医学杂志,2003,19(1)：73-74.
8 郑小康,陈龙华.三维适形放疗临床疗效.北京:人民卫生出版社,2001,84-91.
9 Alsowmely AM, Hodgson HJ. Non-surgical treatment of hepatocellular carcinoma. Aliment Pharmacol Ther, 2002,16(1): 1-15.
10 骆建华,潘兴国,曾兴炳，等.原发性肝癌立体适形放疗疗效观察.第三军医大学学报,2002,24(2)：239-240.
11 黄海欣.肝动脉化疗栓塞结合三维适形放疗治疗肝癌.中国医学文摘，2003,17 (4):361-362.
12 何报宁,梁家琛,霍伟棠，等.立体定向适形发射治疗(光子刀)综合肝动脉栓塞化疗中晚期原发性肝癌疗效观察.医学文选，2004,23(1)：6-8.
13 李学源,张嫱,齐武，等.立体定向适形放疗加肝动脉灌注治疗肝癌.中国现代医学杂志,2001,11(2)：37-39.
14 李工,侯友贤,陈海.立体定向适形放疗联合肝动脉栓塞化疗治疗原发性肝癌疗效观察.实用医学杂志,2002,18(10)：1070-1071.
15 殷延河，刘孝伟.26例肝脏肿瘤介入联合三维适行放疗临床观察.济宁医学院学报，2005，28(3)：54-55.
(编辑：杨 熠)
作者单位： 310009 浙江杭州，浙江大学医学院附属第二医院