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［摘要］ 目的 探讨消化道类癌合并肝转移临床误诊和误治的原因。 方法 本组肝占位为首发症状者7例，伴有囊性或囊实性病灶者5例，合并类癌综合征者9例。结果 误诊时间为1~57个月，平均为19.7个月。确诊前9例有1次以上的误治。针对性治疗4例无症状时间平均为19个月，平均存活期4.9年。一般治疗6例症状间隙期平均为5.7个月，平均存活期3.7年。结论 应提高对本病的认识，减少误诊误治率，加强针对性治疗，延长生存期，提高生存质量。
［关键词］ 类癌；肝肿瘤/继发性；误诊；误治
Analyse of misdiagnosis and mistreatment of liver metastasis from alimentary carcinoid
FAN Jian，LI Jianli.Yangzhou University，Yangzhou 225009，China
［Abstract］ Objective To discuss the causes of the misdiagnosis and mistreatment with progressive liver metastases secondary to alimentary carcinoid. Methods 10 cases were retrospectively analyzed，of whom 7 presented initial symptoms of liver neoplasm，5 complicated with multiple cysts or solid cysts.Results The misdiagnosis lasted 1~57 months，averaging 19.7 months.Before the final diagnosis was made，9 cases in 10 patients had encountered mistreatment more than 1 time.Compared with those treated routinely，those pertinently treated showed an asymptom period of 19 months versus 5.7 months，a survival rate of 4.9 months versus 3.7 months. Conclusion Awareness of liver metastases secondary to alimentary carcinoid should be noted to reduce the percentage of the misdiagnosis and mistreatment，thus pertinent treatment can be taken to increase survival rate and improve life quality.
［Key words］ carcinoid；neoplasm，secondary；misdiagnosis；mistreatment
类癌是一种潜在恶性的神经内分泌肿瘤。我院1971~2004年共收治消化道类癌合并肝转移患者10例，均经手术和病理证实。本文就消化道恶性类癌肝转移的临床误诊误治做出初步探讨。
1 临床资料
1.1 一般资料 本组10例，男7例，女3例。年龄47~73岁，平均59.7岁。其中原发灶源于前肠4例，中肠1例，后肠3例，原发灶不明2例。肝转移灶≥10个3例，5~9个5例，<5个2例，无单发病灶病例。合并类癌综合征9例，伴有皮肤潮红5例；腹痛4例；腹泻6例，其中严重腹泻1例（>10000 ml/d）；严重低血糖1例（<1 mmol/L）；合并类癌心脏损害2例；其他部位转移4例。首发症状与误诊时间见表1。原发灶和主要临床体征见表2。表1 患者首发症状与误诊时间表2 肿瘤病灶与临床体征注：*ESR为血沉，（+）21~50 mm/h；（++）51~80 mm/h；（+++）>80 mm/h。5-HIAA为5-羟吲哚乙酸；HCG为绒毛膜促性腺激素；N为未检
1.2 临床误诊误治情况 误诊误治情况见表3。表3 误诊误治情况注：*误诊为消化道腺癌转移
1.3 治疗结果 患者从症状出现到确诊时间为1~57个月，平均为19.7个月。全组患者均有1次以上的误治病史，误诊达29例次，我院住院首次误诊率达90.0%（9/10）。误诊后的误治和一般治疗对类癌原发灶、肝转移灶和类癌综合征均无明确治疗效果。在误治24例次中，19例次（79.2%）出现继发性肝功能损害，其中6例次（25.0%）在误治后2个月内出现类癌综合征。确诊后应用生长抑素、干扰素、介入栓塞化疗方案治疗4例，类癌综合征症状均得到有效控制，严重腹泻和重度低血糖症状消失。无症状时间为11~32个月，平均（19±9.1）个月，平均存活期（4.9±1.5）年。未使用以上方案者症状间隙期2~10.5个月，平均（5.7±3.0）个月，平均存活期（3.7±1.8）年。两组间差异有显著性（P<0.05)。2例因误诊时间长，肿瘤体积过大无法切除。1例因类癌综合征持续时间过长，出现恶病质而失去手术机会。死亡6例，分别死于广泛转移、门脉高压大出血、肝移植后感染、肠梗阻合并恶病质。
2 典型病例
例1，患者，男，57岁，1993年3月B超体检发现右肝前叶囊性占位，AFP、CEA、肝功能正常，Fer 321 μg/ml，β2-MG 3804 μg/ml，ESR 120 mm/h，其他各项生化检查指标均正常。胃镜、肠镜，全消化钡餐未见恶性病灶。CT、MRI检查示全肝多发囊性、实质性、囊实性占位。囊性肿块行肝穿刺活检2次为炎细胞。1993年7月因上消化道出血行剖腹探查术，术中肝穿刺活检无果。1995年4月行肝部分结节切除，部分囊肿引流术，术后恢复良好，术后病理诊断为原发性胆管细胞癌。6个月，患者发生皮肤潮红、心动过速、大汗和严重水样腹泻。腹泻量达8000~11000 ml/d，引起严重电解质失调，低蛋白血症，各种对症治疗办法不能控制。肝占位病灶不断增大，数量增多。7个月，经华盛顿病理会诊中心会诊，确诊为肝转移性类癌，原发灶可能来源于消化道。检查5-HT 2.34 μmol/L，尿5-HIAA 450 μmol/d。立即应用施他宁、干扰素、介入栓塞化疗方案治疗，类癌综合征症状迅速得到控制，腹泻停止，心动过速、大汗逐渐消失，5-HT和5-HIAA基本正常，体重恢复，病情稳定。1996年12月，再次上消化道出血，经手术证实胰头部类癌侵犯十二指肠，行胰十二指肠切除术。术后多次肝囊性肿块行穿刺注入化疗，实质性肿块介入栓塞治疗，转移灶进展被有效控制。在发病至确诊28个月期间，患者曾在国内7个大城市的8家著名三甲医院住院治疗，先后肝穿刺10次，分别误诊为：原发性肝癌、多发性肝囊肿、慢性多发性肝脓肿、肝血管瘤、肝转移性腺癌、阿米巴肝脓肿、肝结核、肝嗜酸性肉芽肿等，多次误治。
例2，患者，男，49岁，2003年3月体检B超发现肝内弥漫性实质性占位，AFP、CEA阴性，肝功能基本正常，β2-MG 3752 μg/ml，ESR 90 mm/h，其他各项生化检查指标均正常。胃镜、肠镜、全消化钡餐未见恶性病灶。CT、MRI检查示全肝多发实质性、囊实性占位，肝内病灶≥30个。胰头稍增大。诊为：原发性肝癌、多发性肝囊肿、慢性多发性脓肿、肝转移性腺癌、肝包囊虫病、肝结核等，多次误治，肝内病灶逐渐增大，一般情况良好，仍坚持工作。2004年3月，突然出现昏迷、大汗急诊入院。生命体征大致正常，测血糖0.7 mmol/L，按低血糖昏迷抢救后苏醒。住院期间多次低血糖昏迷，反复测胰岛素水平均正常。发病时血糖均<2 mmol/L，每2~12 h需推注50%葡萄糖40~80 ml维持，并伴有腹泻、皮肤潮红。持续2个月后，引起严重电解质失调，低蛋白血症，肝内病灶明显增大，病情危重。经笔者会诊，诊为：胰腺类癌肝转移，检查尿5-HIAA 588 μmol/d。立即应用奥曲肽、干扰素、甲氮咪胺联合介入化疗。低血糖症状迅速得到控制，腹泻停止，大汗逐渐消失，5-HIAA降至正常，体重恢复，病情稳定。2004年10月，患者因肝衰行肝移植手术，术中证实为异位胰腺多中心类癌。
3 讨论
3.1 误诊原因 （1）类癌起源于神经嵴，因癌细胞呈巢状排列，在病理上拟似癌的形态故称类癌。Masson发现类癌细胞内颗粒可将硝酸银还原成黑色，提示起源嗜银的Kultschitzky细胞，又称嗜银细胞瘤。Pearse(1968)发现这类细胞能将胺的前体摄取并脱羧（amine precursor uptake decarboxylation)，并合成多肽激素，其肿瘤称为APUD瘤，类癌属APUD范畴。类癌尸解发生率约为2.1/（10万人·年），其中消化道类癌占90%。小的无症状类癌瘤发生率较高，多数可伴随一生而无症状。类癌伴转移者约为0.7/（10万人·年），新增临床诊断病例为20~40/（100万人·年）［1］，而国内发病率较低，因此，医生普遍对本病认识不足，往往根据肝转移病灶的某一特征，错误地推论成自己认知的疾病。（2）类癌组织病理学结构复杂，核分裂相和异型增生不明显，国际上尚无成熟和公认的诊断标准，病理诊断目前还存在争议。由于发生率低，病理医生对类癌图像特点掌握不够。本组除1例外，均有1次以上病理误诊史。因此，对疑为类癌病理图像者，应常规行免疫组化、抗Chromogranin抗体和神经元特异性烯琼化酶细胞免疫反应检查［1］。（3）类癌可源于全部消化道，肿瘤大小、浸润、淋巴结和远处转移情况差异较大，肿瘤在相当时间内可缓慢生长，对全身影响较小。本组7例首发症状为肝占位而原发灶无典型表现，易被忽视。并发肝转移和类癌综合征后临床表现多样化，病程复杂变化大，极易与其他疾病混淆。使多数患者丧失了最佳治疗时机。（4）消化道病灶早期为黏膜下肿块，内镜检查仅见黏膜炎性病变甚至正常。如在表面取材，不能发现肿瘤。本组5例消化道病灶确诊前均行内镜、肠镜、钡餐和活检，4例有1次以上的误诊。
3.2 鉴别诊断要点
3.2.1 与原发性肝癌和转移性肝癌鉴别 肝癌为本组中最常见的错误诊断。类癌肝转移患者AFP、CEA均正常，无慢性肝病史，肝占位多发性常见，尤其囊性或混合性多见。总体积较大而一般情况良好，病程长，肿瘤在相当时期内生长缓慢，多伴有类癌综合征。与原发性肝癌和消化道癌肝转移有明显区别。
3.2.2 类癌肝转移病灶特征 肝占位是类癌肝转移的突出症状，本组7例为首发症状。在鉴别诊断中有非常重要意义。综合本组经验其主要特征为：（1）多为多发结节性、弥漫性。本组无单发病灶。（2）病灶质地可呈囊性、实质性和囊实性。本组50%表现为混合型。（3）囊性肿块内为浆液性或浆液血性液体，较为清亮，穿刺可见炎细胞。（4）手术可将囊性肿块完整剥出，囊壁质软完整，有散在灰白色结节，病理示囊壁非特异性纤维组织增生，内壁见单色、较小、大小较一致的细胞，免疫组化CEA、NSE、EMA、S-100多为阳性。抗Chromogranin抗体和神经元特异性烯琼化酶细胞免疫反应阳性，提示神经内分泌肿瘤。（5）B超示囊性肿块囊壁完整光滑，较厚回声增强。CT见病灶界限清晰，周围无浸润，囊壁可见双环征。较大的囊性病灶中可见纤维分隔。MRI示T1像为低密度肿块，T2像为质地均匀的高密度肿块。动脉造影示肿瘤血管包绕症及血管团样改变，囊性病灶示肿块边缘聚碘染色，以上改变不明显。血池扫描囊性肿块内无示踪剂浓聚，表现为缺血性病灶。（6）类癌组织分泌的生物活性物质可导致纤维结缔组织增生，囊性病灶内纤维分隔不断增粗增多，囊壁增厚，部分病灶转变为蜂窝状、囊实性和实质性。出现病灶阶段性变化。（7）肿块总体积较大时，对肝功能和全身的影响要相对较小。（8）常伴有明显肝肿大［2］。
3.2.3 合并类癌综合征 合并肝转移者多伴有类癌综合征。类癌细胞分泌多种多肽和胺类等生物活性物质。肝性和肝后性转移使这些生物活性物质未经门静脉在肝内代谢灭活，直接进入体循环，引起胃肠道蠕动增强，腺体分泌增加，平滑肌和括约肌痉挛，血管扩张，产生类癌综合征。临床出现皮肤潮红、大汗、腹泻、腹痛、哮喘、低血糖昏迷等症状。本组对此综合征全部误诊。因此，对出现以上症状组合而原因不明者，应注意检查肝占位情况，并考虑本病可能［3］。
3.2.4 低血糖 外科不明原因的严重低血糖主要见于三种疾病，即胰岛素瘤、癌旁综合征（paraneoplastic symdrome)和类癌综合征。胰岛素瘤胰岛素水平升高可与本病鉴别。部分消化道癌旁组织可分泌类胰岛素样物质，加上糖原大量消耗，产生低血糖［4］。但程度相对较轻，均非发作性，消化道癌病灶明确。类癌可产生大量类胰岛素样物质，即胰岛素样生长因子Ⅱ(IGF-Ⅱ)，未经肝脏代谢灭活或肝功能下降，而进入体循环，刺激胰岛素受体，导致严重低血糖［5］。因此，对不明原因的严重低血糖伴有肝占位者应考虑本病可能。
3.2.5 心脏损害 消化道类癌分泌的生物活性物质对心肌细胞有直接毒性作用。经肺灭活的生物活性物质可导致右心瓣膜和腔静脉入口处纤维结缔组织增生，产生心脏损害。表现为心动过速，心律失常，严重者心力衰竭。因此，对消化道类癌患者常规检查右心情况，对合并心脏损害者应尽快采用生长抑素治疗，以控制进行性心脏损害［1］。
3.2.6 临床生化检测 患者AFP、CEA大多正常。非疾病晚期，肝功能、各项生化指标多数正常。而HCG、NPK（neuropeptide K)、胃泌素、血缓管舒素，组胺可能升高。β2-MG、ESR、铁蛋白常为异常。血5-HT、尿5-HIAA是诊断特异性指标和评价治疗效果的重要指标，与病灶控制情况密切相关。必要时可对拟诊者采用肾上腺素5 μg静脉注射，或饮酒20 ml行激发试验。对以上所有指标均应行常规检查和动态观察，以提供诊断依据和评价治疗效果［1，3］。
3.2.7 取活检 类癌消化道病灶早期为黏膜下肿块，本组2例胃十二指肠病变者经反复钡餐、内镜检查和活检仅见黏膜炎性病变。直肠类癌除例7因黏膜脱垂形成带蒂肿块，切除极易做出正确诊断外，其他2例均多次活检仍误诊。因此，对疑为类癌的黏膜下肿块应采用旋切针穿刺取材，避免漏诊。
3.3 误诊误治与存活和生存质量的关系 （1）生物活性物质可致肝细胞炎症、水肿变性，多发性病灶占位并压迫周围组织，使代偿功能下降。此时对患者行大剂量抗生素治疗，反复抗结核、抗阿米巴、抗包囊虫病治疗，对疾病本身无任何治疗作用，却引起不同程度的肝功能损害，加重类癌综合征，加速疾病进展。因此，对此类患者不要轻易采用诊断性治疗。（2）切除原发灶是控制肝转移和类癌综合征的重要保证。因此，应力争将原发灶切除。误诊为消化道腺癌肝转移往往放弃原发灶切除，长期延误致原发灶增大，生物活性物质导致局部纤维结缔组织增生，产生严重粘连，使原发病灶无法切除，转移灶和类癌综合征难以控制，生存期缩短［6］。然而，对多发性、弥漫性肝转移，术前应充分考虑手术切除的方法和比例，以及切除可能性［2］。盲目手术无法切除病灶，并给日后肝移植造成困难。（3）类癌细胞核分裂不活跃，生长相对缓慢。因此，总体化疗效果不理想，囊性转移性病灶内药物浓度更低。按腺癌全身大剂量化疗往往疗效不佳，副作用与疗效相比弊大于利。类癌肝转移灶多数为少血管病灶，单纯栓塞效果不佳，尤其误诊为血管瘤的囊性病灶。故肝内实质性肿块应采用以甲氮咪胺为主的联合介入栓塞化疗。囊性肿块采用穿刺吸尽囊液，注入化疗药物的方法［2，7，8］。（4）类癌综合征治疗：本组均有误治史，例7在做出正确诊断后仍然应用普通对症治疗，症状无法控制。正确的针对性治疗为：应用生长抑素、干扰素，转移灶介入栓塞化疗。生长抑素（善得定、施他宁、奥曲肽）是类癌分泌生物活性物质的强有力抑制剂，通过抑制生长激素、胰岛素分泌抑制类癌细胞生长［1］。栓塞前24~48 h加用生长抑素，可防止继发肿瘤细胞坏死的类癌危象（carcinoid crisis)［6］。类癌肝转移多伴有免疫功能低下，联合使用干扰素，可提高疗效，延长缓解期［3］。误治使症状不断加重，全身抵抗力下降，甚至导致恶病质和多器官功能衰竭，失去手术机会。本组经验证明，治疗及时性和针对性与无症状缓解期和生存期密切相关。治疗越及时，无症状缓解期越长，生存质量明显提高，生存期延长。
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(作者单位： 1 225009 江苏南京，扬州大学
2 210008 江苏南京，江苏省肿瘤医院
(编辑：宋 青)