胃癌的研究近况

     胃癌是威胁人类生命健康的最常见的恶性肿瘤之一，到目前为止胃癌的死亡率仅次于肺癌，而位于第二位。中国属胃癌的高发国家，根据1992年全国抽样调查结果显示，胃癌的死亡率为2516/10万人。因此关于胃癌的研究，尤其是胃癌的预防诊断和治疗一直是人们关注的焦点。

    1  病因学研究

    在我国对胃癌高发地区进行的生活习惯、膳食结构等多因素研究显示，我国正常人群血清中，维生素C、β-胡萝卜素，维生素E水平明显低于西方国家人群［1］。烟熏及盐渍食物会增加人Hp感染率及动物模型中的亚硝酸盐的致突变率。有学者做过研究，高盐饮食人群中胃癌的发生率较对照组高50%以上［2］。3，4苯并芘是胃癌的化学致病因素之一。油炸类食物、熏烤食物中该类物质含量丰富。吸烟［3］、真菌污染的食物也是致癌的危险因素。

    目前推测，Hp可能的致癌机制为Hp引起特定部位的炎症，并进一步导致癌症的发生。Hp感染后对N-硝基化合物的形成的敏感性增加，发生萎缩性胃炎及肠化的几率增加。另外遗传因素也与胃癌的发生有一定的关系。

    2  基础研究

    胃癌发生的本质是细胞增生的调节失控。在细胞周期中，G1—S—G2—M期相互转化过程中，有多个关卡调节着细胞周期的演进速度，这些关卡受多种基因的调控。当这些基因出现异常扩增及突变导致过度表达，或表达下降缺失都可导致基因组不稳或本应停止增生的细胞不断越过关卡进入细胞增生周期，引起细胞周期失控从而引起癌变。

    同时研究表明肿瘤的发生、发展与细胞周期蛋白和其他周期相关基因的异常有关。细胞周期蛋白和细胞周期蛋白依赖激酶形成的复合物是细胞周期性核性调控装置，在同一细胞周期的不同阶段各种Cyclin按一定的顺序与其相应的CDKs结合并激活，而细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂（CKIs）有负向调节作用，被认为是肿瘤抑制基因。

    脆性组氨酸三联体基因（FHIT）是由Ohta等在［2］1996年发现的，该基因在全身正常组织器官中有低水平表达，而在多种肿瘤中存在异常，被认为是一抑癌基因。我国的徐建华等［4］发现不仅胃癌组织有15% FHIT基因转录异常，而且相应癌旁组织有15%转录异常。上述结果提示FHIT基因的改变在胃癌形成过程中具有一定作用。胃癌的发生不仅与癌基因的激活和抑癌基因的突变、缺失有关，还与细胞凋亡被抑制有关。因此对凋亡的相关基因的检测可能对胃黏膜癌变早期诊断具有指导意义。Park等［5］新近发现胃癌中Caspase-8、Caspase-10基因的杂合子缺失和Caspase-10基因的突变，因此猜测Caspase表达异常可能与胃癌的发生和发展相关。

    微卫星不稳定性（MSI）是指由于DNA复制错误引起的简单重复序列的增加或丢失，又称复制错误阳性表现。MSI最早在遗传性非息肉样结肠癌中发现，此后研究证明MSI与肿瘤的发生，发展有关。现已证实胃癌组织中有不同程度MSI存在，国内资料总的MSI阳性率在33%～418%。日本学者发现在肠壁胃癌患者的胃黏膜IM部位亦有27%发生MSI，国内最近报道肠型胃癌MSI阳性率为647%，明显高于弥漫性胃癌的222%，IM组织为30%研究显示MSI不仅仅是胃癌发生早期事件，而且与胃癌发生的数目有关。Takahashi等［6］报道多发性胃癌中MSI发生率为333%，单发生胃癌为77%。

    许多研究表明胃癌中性激素受体不仅有过度表达，而且与胃癌的分化、分期、转移等有关。Oshima［7］报道胃癌细胞ER阳性率为625%，孕激素受体（PR）阳性率为75%，同时ER在年轻女性的低分化胃癌中阳性率较高，随分化降低。临床三、四期胃癌ER表达率（385%）明显高于一、二期胃癌的（237%）。但目前为止性激素受体在胃癌中的促癌机制尚处于初级阶段，有关进一步机制尚待研究。

    众多的流行病学资料表明，以阿司匹林为代表的NSAIDs在胃癌的预防与治疗中具有明显的作用［8，9］，NSAIDs防治肿瘤的可能机制之一是抑制其靶分子环氧合酶（COX）COX有两种同工酶，分别称为COX-1与COX-2其中COX-2由于同多种肿瘤的发生具有密切的联系，因而近年来受到广泛关注。COX-2在大多数胃癌组织中呈阳性表达（51%～83%）［10～12］，主要分布于癌细胞，也见于间质中的巨噬细胞和纤维细胞。COX-2的表达水平与胃癌的类型有关，肠型胃癌标本中COX-2阳性率58%，而弥漫性胃癌COX-2阳性率仅为6%。COX-2在肿瘤发生中的机制可能涉及催化致癌物质形成［13］、抑制细胞凋亡［14］、增加细胞与胞外基质的黏附［15］、延长细胞周期G1期、降低细胞周期蛋白DI水平［16］、促进肿瘤血管增生［17］、抑制机体免疫反应等［18］。

    细胞外基质（ECM）主要由胶原、糖蛋白黏多糖和氨基葡聚糖组成，ECM的各种成分不但在组织中起分隔作用，而且动态调节组织细胞的代谢行为。已有充分证据表明肿瘤的转移能力与其产生或诱导产生降解ECM的基膜蛋白密切相关，其中金属蛋白酶（MMP）与胃癌的研究较多。MMP抑制物（TIMP）是MMP的天然抑制物，细胞外基质中MMP与TIMP的失衡与肿瘤的浸润和转移密切相关。MMP在转移中的作用主要表现在降解基膜和细胞外基质，同时还与其他有关因子协同在新生血管形成和调节细胞黏附中发挥作用，MMP-2、MMP-9能降解一、二、三型胶原，各种试验表明抑制MMP-2活性可使肿瘤体积下降70%，减少胃癌的淋巴结和腹膜转移率。

    癌基因及抑癌基因不仅参与肿瘤的发生，也参与肿瘤的浸润与转移。与胃癌关系较密切的有：C-erbB-2基因，nm23基因，P53抑癌基因、Ras基因mts-1基因、APC基因、DCC基因、CD44基因等。一些基因不仅参与胃癌的发生，而且在胃癌浸润转移中同样具有重要意义。C-erbB-2基因在胃癌中有较高的表达率，C-erbB-2表达出现于胃黏膜癌变过程的后期是胃黏膜细胞恶性变的标志，研究表明C-erbB-2阳性胃癌转移性和侵袭性均较强，易侵及浆膜层，并易于出现淋巴结转移和腹膜种植，Ougolkov等发现肝转移性胃癌C-erbB-2阳性率（63%）明显高于未发生肝转移者（13%）提示胃癌C-erbB-2也是胃癌进展期的晚期事件。

    3  治疗策略

    在胃癌的早期采用单一方法进行治疗，预后均较好，但不同病例采用何种方式很有讲究，复杂病例有时需综合治疗。手术进行胃癌根治术是最有效及可靠的方案，特别对浸润较深有淋巴结转移者来说，以往多采用胃大部切除术或全切除术，患者术后生活质量不佳，目前研究的趋势是既确保完整切除，又要缩小切除范围，即采用局限性病灶切除及转移淋巴结清扫，以尽可能保留患者正常的胃功能。因此微创手术既应运而生，微创手术又称内镜外科，即借助内镜进行创伤很小的手术，是近年发展最快的一种内镜下手术，对一些病变范围较小，相关检查显示无淋巴结转移，均可采用微创手术治疗，微创手术有下列数种：内镜下黏膜切除术（EMR）可采取双通道内镜息肉样切除术（EDSP），剥离活检法和高渗盐水及肾上腺素注射下内镜切除术等术式，高频电圈套往活检孔递入胃腔，将病变黏膜完整切除，切下的标本送病理，切缘阴性可认为治疗彻底，如有任何怀疑切除不干净，应即追加开放手术。

    内镜下激光治疗术，常用Nd∶YAG激光治疗或氩离子激光凝固术，使病变组织碳化、气化，局部形成分界清楚的坏死区，从而除去癌灶。激光治疗以黏膜内癌为好。二型早期胃癌疗效较好，溃疡型癌激光照射范围应大一些，否则易于残留癌组织。

    腹腔镜下楔型切除术（LWR）该手术需麻醉，在手术室进行，于腹壁开一小切口，插入腹腔镜，用缝合器切除病变部位的部分胃壁，主要适合切除胃前壁小于15 cm的早期胃癌，此外还有内镜下光动力学疗法（PDT）内镜下微波治疗，内镜下局部药物或纯酒精注射治疗等。

    除了手术切除病灶，还有学者采用化学药物治疗、免疫治疗、中医中药治疗等，主要用于伴有淋巴结转移者术后辅助治疗或未行手术治疗者的综合治疗。对线表扩散型和多发性早期胃癌应进行综合治疗。对部分年老体弱者伴有心、肺、肝肾等器质性疾病不能耐受或不愿手术者微创手术可作为治疗的首选方法。相信通过努力，在不久的将来，内镜手术治疗早期胃癌，必将获得广泛的应用。

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作者单位：200032 上海，上海中医药大学附属龙华医院