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细胞凋亡是一种程序性细胞死亡方式，是不同于细胞坏死的生理死亡过程。在机体生命活动过程中，细胞增殖与凋亡之间保持平衡，维持组织器官生理功能及细胞数量的相对稳定。过去认为分化末期的细胞如心肌细胞和神经元不发生细胞凋亡，但1993年有学者在致心律失常型右室心肌病患者心肌中发现了心肌凋亡的证据，首次证明了人类心肌也存在细胞凋亡。越来越多的证据表明，心肌细胞凋亡参与许多生理和病理生理过程，是多种心血管疾病发生与演变的细胞学基础。
1 细胞凋亡的形态特征
细胞凋亡的形态特征和机制与坏死不同。首先表现为细胞变小、变圆、皱缩，然后细胞膜将胞浆和断裂的染色质分割并包围成致密的微粒，称凋亡小体，最后被周围细胞吞噬入溶酶体内降解。其主要生化特征是核小体间核糖核酸的断裂，细胞内Ca2+、Mg2+浓度明显增高，激活细胞内核酸内切酶，将染色体的脱氧核糖核酸（DNA）180～200 bp倍数切断，故凋亡细胞的DNA电泳呈连续的条带［1］。Ca2+浓度升高激活蛋白激酶使细胞骨架断裂，细胞质蛋白交叉联合。
2 细胞凋亡的机制及其影响因素
细胞凋亡具有复杂的分子调控机制，受一系列基因及其表达产物的有序调控，而且基因间还存在正负调节和相互作用。已发现有三类细胞凋亡基因：在细胞凋亡过程中表达的基因、促进细胞凋亡的基因（Bax、wp53、ced-3和APO-1/Fas等）和抑制细胞凋亡的基因（Bcl-2、mpl和ras等）。按基因的性质又可分为原癌基因、抑癌基因、病毒基因、生长因子及其抑制因子基因、细胞受体基因和蛋白激酶基因等。虽然影响心肌细胞凋亡的因素很多，但它们的共同特点是不直接引起细胞凋亡，而是通过死亡受体通路和线粒体通路传递促凋亡信号，激活凋亡相关基因的表达。在死亡受体通路中，人们已经发现五种死亡受体，即Fas、TNFRI、DR3、DR4和DR5。这五种受体的特点是有一个含80个氨基酸残基的“死亡尽管域”，当细胞外死亡信号蛋白与其受体结合后，即可启动细胞凋亡。当线粒体将细胞色素C从线粒体膜空隙释放至细胞质时，可激活半胱天冬酶（caspase-3）而发生凋亡。凋亡调控基因表达的变化可能激活某些酶。虽然参与细胞凋亡的酶有多种，但各种细胞凋亡的最后通路都是下游caspase-3的活化，使细胞靶蛋白发生致命性水解而死亡。
21 Bcl-2家族 Bcl-2是从小鼠B细胞淋巴瘤中分离得到的原癌基因。其通过抑制诱导凋亡的信号，从而防止细胞凋亡，延长细胞寿命。Bcl-2可通过防止凋亡的诱导基因如p53的激活来起作用。研究还发现几种与其同源的基因构成了Bcl-2家族。抑制凋亡的基因有Bcl-2和Bcl-xS，而促进凋亡的基因有Bax、Bcl-xL和Bak。我们最近研究表明，Bcl-2和Bax蛋白分别在急性心肌梗死后3 h和12 h升高，2天和24 h达高峰，然后逐渐下降，14天与假手术组比较已无显著差异［2］。
22 p53 Long等［2］研究发现，培养乳鼠心肌细胞在缺氧48h后诱导心肌细胞凋亡，同时伴有p53基因表达产物的增加。用编码人野生型p53复制缺陷腺病毒转染乳鼠心肌细胞，野生型p53过度表达可导致心肌细胞凋亡。表明p53对缺氧诱导心肌细胞凋亡起重要作用。我们研究也发现，在心肌梗死过程中心肌细胞p53表达明显增加，而且其表达程度与细胞凋亡增加的时相一致，表明p53可能是心肌细胞凋亡的机制之一［3］。
23 肿瘤坏死因子（TNF）-α 巨噬细胞和心肌细胞均能合成TNF。TNF-α诱导的氧化应激是心肌细胞凋亡的一条途径，主要通过死亡受体途径及其相关蛋白诱导心肌细胞凋亡。TNF-α诱导成年鼠心室肌细胞凋亡，其诱导程度呈时间依赖性，主要是通过神经酰胺及神经酰胺转化产物鞘氨醇的作用，提示鞘脂类是TNF-α作用于心肌组织的重要中介物；心肌细胞经鞘氨醇处理后，可见典型的凋亡特征。因此我们认为神经酰胺、鞘氨醇及1-磷酸鞘氨醇均为TNF-α诱导心肌细胞凋亡的第二信使［4］。
24 胰岛素样生长因子-1（IGF-1） IGF-1是重要的抗细胞凋亡因子，心室壁张力的显著增加，可激活心肌细胞的IGF-1/IGF-1受体自分泌系统，IGF-1及其受体表达增多，抑制心肌细胞凋亡，促进心肌增殖肥厚，参与心肌重构的调节。其机制可能是使Mdm 2的上调而阻断了心肌细胞凋亡。有学者研究征实Mdm 2表达增多可抑制p53基因表达以及Mdm 2-p53复合物的形成，减弱了p53及p53诱导基因的表达，使p53对Bax、Aogen和AT1受体的转录活性降低，从而下调局部的肾素-血管紧张素系统，增加Bcl-2/Bax比值，从而抑制心肌细胞凋亡［5］。
25 Fas/Fas L Fas和Fas ligand L（Fas L）属于TNF和神经生长因子受体家族的成员。Fas介导的细胞凋亡需要其天然配体Fas L参与。动物实验证实，当特定的抗体或Fas L结合到Fas上后，能启动一系列的反应导致细胞凋亡。在大鼠心肌梗死模型与心肌张力超负荷模型中，Fas水平分别升高了131倍和21倍；在新生大鼠的心肌缺氧模型中，Fas mRNA升高了2倍。Fas诱导凋亡的机制有两种解释，一种是Fas抗原作为细胞表面受体，与Fas L或抗Fas抗体结合，诱导酸性神经鞘酸酯酶的活化，分解神经鞘酸酯，释放神经酰胺，随后神经酰胺可通过膜结合性的苏氨酸或丝氨酸蛋白激酶等激活第二信使，导致细胞内Ca2+浓度增高，诱发多种生化反应，从而诱导细胞凋亡。另一种是凋亡信号传导途径，从Fas受体，经Caspase的调节，活化JNK（Jun-N-terminal kinase）和p38-k(p38-kinase)，再通过某种方式激活第二信使，使细胞内Ca2+浓度增高，从而诱导细胞凋亡。另外，Fas抗原可能是某种生长因子的受体，而抗Fas抗体与之结合能阻断生长因子的作用而发生凋亡［6］。
可溶性Fas（sFas）是由于缺乏跨膜蛋白而游离于血清中的Fas分子。Fas编码的基因变异而形成了许多sFas。该变异体都保留了疏水的信号肽，但缺乏疏水转膜区，各种变异体具有一些相应的功能活性。许多异构体具有对Fas的阻断功能。可能sFas与Fas竞争结合位点，从而阻断了Fas L诱导的凋亡作用。由于sFas缺乏死亡区，故即使与Fas结合，也不具备生物活性。因此Fas L或Fas抗体提供信号在到达细胞内之前被阻断，其结果导致对凋亡的抑制。近年来报道各种病因所致的心衰患者血浆sFas水平随心功能的恶化而升高，随着患者的临床症状的改善，其血浆sFas水平也趋于降低。
sFas L是膜型Fas L（mFas L）在金属酶样物质的作用下产生的。人的sFas L在体内外均无生物活性，但sFas L可与Fas结合诱发凋亡。进展期心衰患者循环sFas L水平有所增高。急性心肌梗死患者血浆中sFas与Fas L均显著高于正常人［7］。
26 丝裂素活化蛋白激酶（MAPK）家族 MAPK是一组分布于细胞质内具有丝氨酸和酪氨酸双重磷酸化功能的蛋白激酶。MAPK是属于非死亡受体，对胞膜上不表达死亡受体细胞系的凋亡具有重要作用，也是细胞外信号引起细胞核反应的共同通路。MAPK是心肌细胞增殖分化、坏死、凋亡、细胞骨架重组及间质纤维化等多条信号通路的汇聚点［8］。MAPK最具特点的亚家族成员有：MAPK细胞外信号调节激酶（ERK）、p38MAPK和c-Jun氨基末端蛋白激酶（JNK）。研究表明，终末期缺血性心肌病患者心脏活化的p38MAPK含量明显高于移植供体心脏。在不同的刺激信号作用下，p38MAPK既可诱导心肌肥厚，也可诱导心肌细胞凋亡［9］。研究表明，心功能Ⅱ级病人，心功能处于失代偿初期，心肌细胞以肥大、增生为主，MAPK亚家族成员中p38MAPK激活受抑制；心功能Ⅲ、Ⅳ级的病人，随着心功能恶化，心肌细胞由肥大、增生转为凋亡、坏死，细胞骨架重组，间质纤维化，p38MAPK基础表达降低。
27 血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ） Ang Ⅱ有诱导成年鼠心肌细胞发生凋亡的作用。Kajsytura等［10］研究发现，在Ang Ⅱ存在时，心肌细胞凋亡增加408倍，提示肾素-血管紧张素系统影响心肌细胞的生存及死亡。Ang Ⅱ的作用与蛋白激酶C（PKC）的同源蛋白ε及δ（p211）的易位有关，并有细胞内Ca2+浓度的升高。PKC抑制chelerythrine可消除Ang Ⅱ导致的胞质Ca2+的升高，抑制细胞凋亡。Ang Ⅱ由AT1受体介导，通过PKC导致胞内Ca2+依赖性核酸内切酶，导致心肌细胞的凋亡。
28 心房肽 心房肽可使新生鼠心肌细胞发生凋亡，呈剂量依赖性及细胞类型特异性。用心房肽处理心肌细胞后，细胞凋亡增加45倍，最大凋亡指数可达19%，而对非心肌细胞致凋亡作用不明显［11］。此外还有受体特异性，由环磷酸鸟苷（cGMP）介导，其类似物8-溴-cGMP及可溶性鸟苷酰环化酶激活剂硝普钠可模拟此作用而导致细胞凋亡。Zaprinast为cGMP特异的磷酸二酯酶抑制剂，可增加心房肽诱导的细胞凋亡作用。实验还显示，抗凋亡基因Bcl-2类似物Mcl-1 mRNA表达明显减少，且与凋亡基因发生一致，提示心房肽诱导的凋亡与Mcl-1表达减少有关。
29 自由基 自由基是外层轨道上有不成对电子的分子和原子的总称，由于带不成对的自由电子，因而具有高反应活性。常见的自由基有超氧自由基（·O2-）、羟自由基（·OH）、氢自由基（·H）、过氧化脂质自由基（LOO·）、脂质自由基（L·）等。适量的自由基在体内具有解毒作用，但自由基在细胞内更多的是毒害作用，包括对核酸分子、蛋白质、脂类和细胞骨架的损害。近年研究发现，氧自由基可触发心肌细胞凋亡。将新生鼠心肌细胞与叠氮化合物培养，后者所诱发的化学性缺氧可诱发心肌细胞凋亡，叠氮化合物诱导的心肌细胞凋亡在早期可逆转，但12 h后不能逆转，这时核染色体的DNA断裂，细胞膜通透性增加，线粒体功能障碍，钙激活蛋白酶mRNA增加，提示化学性缺氧诱发的心肌细胞凋亡与钙激活蛋白酶活性增加有关［12］。
210 白细胞介素-1β转换酶（ICE/Caspase） ICE/Caspase是一个保守的细胞内蛋白酶，缺血/再灌注后活性水解酶激活，Caspase底物聚ADP-核糖聚合酶（PARP）被选择性分解为凋亡信息片段。如果在缺血时/再灌注早期给予Caspase抑制剂，心肌梗死面积减少，左室舒张末压降低，凋亡的心肌细胞减少［13］。
211 原癌基因 原癌基因中的即刻早期基因（IECS）如C-fos、G-jun和C-myc可使细胞由G0期启动进入细胞周期，诱导心肌细胞凋亡。C-myc是细胞凋亡调控中的一个重要相关基因，其作用的发挥由其他信号如生长因子等的存在与否所决定［14］。C-myc的表达和关键生长因子的获得与否决定了细胞的三种状态：生长抑制（C-myc不表达，生长因子缺如）；增殖（C-myc表达，生长因子存在）；细胞凋亡（C-myc表达，生长因子缺如）。因此C-myc被认为是具有诱导细胞增殖和凋亡双重作用的基因。
212 Cell death defective（ced）-3和ced-4 ced-3和ced-4是与线虫细胞凋亡过程密切相关的基因［15］，它们分别编码Ca2+结合蛋白和丝氨酸磷酸化相关蛋白。如果上述两个基因变异细胞则不进入凋亡而继续存活。
213 儿茶酚胺 儿茶酚胺如肾上腺素可诱导人冠状动脉内皮细胞发生凋亡，而该过程与肾上腺素使Fas和Fas L的表达增加有密切关系。成年鼠心肌细胞暴露于去甲肾上腺素24 h，可使存活的心肌细胞数减少约32%，DNA梯带强度增加，凋亡阳性细胞百分数由58%增加至23%，流式细胞仪检查也提示凋亡的心肌细胞数增加［16］。去甲肾上腺素对成年鼠心肌细胞凋亡的诱导作用可被β-受体阻断剂阻断，但α-受体阻断剂无影响；异丙肾上腺素及腺苷环化酶的刺激剂forskolin可模拟去甲肾上腺素的作用，增加心肌细胞凋亡；蛋白激酶A的抑制剂H-89及电压依赖性钙通道阻滞剂diltiazem及硝苯地平可消除去甲肾上腺素对成年鼠心肌细胞凋亡的诱导作用。上述结果提示，去甲肾上腺素诱导的心肌细胞凋亡是通过β-肾上腺素受体途径，由蛋白激酶A介导，需经电压依赖性钙通道的钙内流。
214 三磷酸腺苷（ATP） 体外实验发现，在缺少葡萄糖和其他产能物质的情况下，心肌细胞缺氧后Caspase底物聚ADP-核糖聚合酶（PARP）裂解和心肌细胞凋亡显著增加，线粒体膜完整性破坏，线粒体上的细胞色素C移位到细胞质内［17］。在缺氧前给予葡萄糖或抑制剂，上述效应明显减弱，因而认为ATP不足、Caspase激活和细胞色素C移动是心肌细胞凋亡的原因之一。
215 心肌缺血/再灌注 心肌再灌注可挽救缺血心肌，减少梗死面积和改善心功能。但缺血/再灌注也可导致心肌细胞凋亡。其机制可能有：（1）氧自由基及氧化产物、一氧化氮（NO）和细胞内钙增加，从而激活了胞内酶［1］。在缺血/再灌注时可产生大量的活性氧自由基，其与蛋白质DNA和脂质体等反应引起蛋白质氧化、DNA断裂、包膜出泡等细胞凋亡的典型特征，一些抗氧化物质及清除自由基的药物可减轻这一反应。（2）细胞内磷脂酰丝氨酸和磷脂酰乙醇胺产生增加，激活核内酶，导致染色质被切割［18］。（3）ATP合成下降，从而抑制细胞膜上的氨基磷脂转位酶，使磷脂酰丝氨酸和磷脂酰乙醇胺转移到膜外，促使细胞凋亡信号被吞噬细胞识别［1］。（4）钙超载。在缺血时，尤其在灌注期间Na+-H+交换被激活，导致细胞内Na+浓度增高，这增加了Na+-Ca2+交换，使Ca2+积聚于细胞内，而Ca2+增高可能与凋亡启动有关。Na+-H+交换阻断剂HOE642及Ca2+拮抗剂可抑制因钙超载致细胞凋亡，减少再灌注损伤［1］。（5）诱发细胞因子如TNF、纤维细胞生长因子的分泌增加，促使心肌细胞核染色质特异性断裂［19］。（6）诱发细胞内原癌基因蛋白p53、Bax、c-fos和c-jun的表达，促使热休克蛋白及Fas蛋白表达，致使DNA断裂。（7）炎性细胞浸润。缺血时有大量的白细胞被激活，这些白细胞经趋化游走随灌注血流进入缺血心肌，并黏附、聚集于此，可机械阻塞心肌毛细血管，加重心肌缺血损伤，扩大梗死面积。用白细胞滤过器滤除循环中的部分白细胞，给心肌提供一个低白细胞环境的再灌注血液，对心肌再灌注损伤有明显的抑制作用。
3 心肌细胞凋亡的干预措施
越来越多的证据表明，心肌细胞凋亡与许多心脏疾病的发生、发展和预后有着密切的关系。通过研究心肌细胞凋亡可以更新对下列问题的认识：梗死的心肌死亡不等于心肌坏死，凋亡是心肌梗死的机制之一，而且是梗死早期心肌死亡及缺血/再灌注所致的心肌死亡的主要方式，此时心肌的大量凋亡，加重了心肌的破坏。但凋亡在某种程度上具有可复性，心肌梗死和缺血/再灌注中的细胞凋亡有其特点和规律，利用其特点可以预防和减少细胞凋亡，为临床预防缺血/再灌注损伤提供启示；凋亡可能由缺血所致，必须尽快恢复心肌再灌注；在再灌注过程中，产生收缩带区域（梗死灶周围）的细胞凋亡是由一些诱因诱导产生的，可以消除诱发因素，利用凋亡的抑制因素如缺血预适应和药物等来预防凋亡。
31 Ang Ⅱ转换酶抑制剂（ACEI）和Ang Ⅱ受体拮抗剂（AT1） 有资料显示，长期应用ACEI和AT1可减少心肌细胞凋亡。观察依那普利和缬沙坦在降压的同时对自发性高血压大鼠左室肥厚过程中心肌细胞凋亡及凋亡相关蛋白Bcl-2、Bax表达的影响时发现，缬沙坦及依那普利治疗组大鼠血压及左室重量/体重明显降低，心肌细胞凋亡指数明显降低；依那普利组明显降低Bax蛋白表达，增加Bcl-2蛋白表达。缬沙坦组明显降低Bax蛋白表达。说明依那普利和缬沙坦对自发性高血压大鼠左室肥厚过程中心肌细胞凋亡均有抑制作用。两者均通过增加Bcl-2/Bax比率而抑制心肌细胞凋亡，逆转高血压引起的左室肥厚［20］。
32 β-受体阻滞剂 研究发现，β-受体阻滞剂如普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔和卡维地洛等均可逆转心室重构，抑制心肌细胞凋亡。比较阿替洛尔和酒石酸美托洛尔对大鼠急性心肌梗死后心肌细胞凋亡及凋亡相关基因表达的作用时显示，阿替洛尔和酒石酸美托洛尔均能减少梗死瘢痕区、边缘区和非梗死区的心肌细胞凋亡，作用相当，此作用主要是通过增加Bcl-2的表达和Bcl-2/Bax的比值而实现的［21］。
33 α-受体阻滞剂 Rodriguez-Feo等［22］报道未治疗的自发性高血压大鼠左心室的Bcl-2蛋白表达显著高于Wistar-Kyoto大鼠，Bax蛋白表达显著降低，Bcl-2/Bax比值显著升高，提示未治疗的自发性高血压大鼠处于抗心肌细胞凋亡状态。给自发性高血压大鼠应用选择性α1-受体阻滞剂多沙唑嗪［10 mg/（kg·d），用15天］，可减少左室的Bax-Bcl-2复合物和降低心肌细胞凋亡。
34 生长因子 我们最近探讨了静脉应用血管内皮生长因子对急性心肌梗死大鼠心肌细胞凋亡及凋亡相关蛋白p53、Fas、Bax和Bcl-2表达的影响。结果显示每天静脉应用血管内皮生长因子14天可减少心肌细胞凋亡，抑制p53、Fas和Bax的表达，促进Bcl-2的表达［23］。我们还探讨了心肌营养素-1对急性心肌梗死大鼠血流动力学、心功能和心肌细胞凋亡及凋亡相关蛋白p53、Fas、Bax和Bcl-2表达的影响。结果显示与对照组比较，治疗组平均动脉压、左室收缩压和左室最大收缩或舒张速率显著增高，左室舒张末压显著降低。心肌营养素-1治疗对心率、心脏重量、体重以及心脏重量/体重值无显著影响。治疗组心肌细胞凋亡指数明显低于对照组，心肌营养素-1也可抑制p53、Fas和Bax的表达，促进Bcl-2的表达［24］。
35 抗氧化剂 普罗布考是一种降脂药物，其可降低血清低和高密度脂蛋白胆固醇浓度，可有效治疗高胆固醇血症。普罗布考还有抗氧化活性，可抑制低密度脂蛋白胆固醇的氧化修饰，减少其在血管壁的沉积。我们最近探讨了普罗布考对新西兰白兔缺血/再灌注心肌细胞凋亡的作用及其可能机制。结果显示与假手术组比较，对照组凋亡指数和血清丙二醛浓度显著增高，血清超氧化物歧化酶（SOD）水平显著降低。普罗布考预治疗显著降低凋亡指数和血清丙二醛浓度，显著升高血清SOD水平。说明普罗布考降低缺血/再灌注心肌细胞凋亡的作用，可能部分是通过减少血清丙二醛浓度和提高血清SOD水平来实现的［25］。曲美他嗪也具有抗氧化特性，曲美他嗪预治疗也可显显著降低凋亡指数和血清丙二醛浓度，显著升高血清SOD总活力。曲美他嗪的抗凋亡作用也可能是通过其抗氧化活性实现的［26］。研究还表明，维生素E也有抑制氧化诱导的细胞凋亡作用。
36 激素类 我们最近研究发现，心肌细胞凋亡是阿霉素心肌病心肌损伤的重要原因，Bax蛋白表达升高，Bcl-2蛋白表达降低是其诱发凋亡的机制之一。生长激素干预治疗可减少阿霉素心肌病的心肌细胞凋亡，其机制可能与生长激素直接或间接通过胰岛素样生长因子-1（IGF-1）升高Bcl-2及降低Bax蛋白表达有关，且生长激素可改善阿霉素心肌病的心肌损害，缩小左心室腔内径［27］。Ghrelin是一种由28个氨基酸组成的内源性促生长激素释放肽，其在体内的分布广泛，与生长激素促分泌物质受体（GHSR）各亚型结合后，不仅能有效地促进生长激素分泌，还能调节内分泌、促进摄食、增加体重、维持能量代谢正平衡、改善恶病质，以及降低血管抵抗、改善血流动力学和抗细胞凋亡作用，故ghrelin可能从多层次、多角度逆转心衰的病理生理过程［28］。研究还表明，褪黑激素增补于供心保存液中可明显改善体外供心延时保存效果，机制可能与其减少心肌细胞凋亡有关［29］。
37 中药制剂 中药在心血管病的治疗中占据重要的地位，目前有不少学者致力于中药与细胞凋亡关系的研究。近年来研究表明，不少中药单体、有效部位、复方、成药和针灸等都有抗心肌细胞凋亡的作用。如人参和人参皂苷、丹参、黄芪和黄芪甲苷、川芎嗪、葛根素、倒卵叶五加总皂苷、牛磺酸和金丝桃苷等单味中药或其成分，复方丹参滴丸、通心络胶囊、参脉注射液、补阳还五汤、益气通络丹、温心胶囊、血府逐瘀汤、益心胶囊和心痛灵滴丸等复方中药，和针刺内关穴和心包经穴等都有不同程度的抗心肌细胞凋亡作用［30］。
综上所述，各种心脏疾病心肌细胞凋亡的机制及其干预措施尚未完全阐明。因此，对心肌细胞凋亡及其干预措施的进一步研究，以期达到阻断凋亡的信息通道，开发减少凋亡的基因生物制品和抗凋亡的新药，将会对心脏病的防治和减轻缺血/再灌注损伤起重要作用，具有重要的临床意义。
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作者单位：530021 广西南宁，广西医科大学第一附属医院心血管病研究所