胰岛素强化治疗对高血糖危重症患者抢救成功率的影响*

【摘要】  目的 观察胰岛素强化治疗对高血糖危重症患者抢救成功率的影响，并探讨其可能的机制。方法 将收入ICU监护病房的110例高血糖危重症患者随机分为胰岛素强化治疗组（血糖控制在4.4～6.1 mmol/L）和胰岛素常规治疗组（血糖控制在8.0～11.1 mmol/L）。观察两组患者并发症发生率、ICU停留时间、死亡率等，并于入院后24 h、4天、10天通过EMSA、流式细胞仪和ELISA法对外周血单核细胞NF-kB活性、单核细胞HLA-DR表达及血浆CRP水平进行动态检测。结果 （1）强化治疗组死亡率（19.6% vs 27.8%，P＜0.05）明显低于常规治疗组。（2）强化治疗组入院后24 h、4天、10天各时点NF-kB活性、CRP水平均显著低于常规治疗组（P＜0.05）。（3）强化治疗组HLA-DR表达显著高于常规治疗组（P＜0.05）。结论 胰岛素强化治疗能降低高血糖危重症患者死亡率，缩短ICU停留时间，降低医疗费用等，这与胰岛素严格控制血糖能够改善机体免疫状态、减轻全身炎症反应有关。

【关键词】  胰岛素强化治疗；危重症；高血糖；NF-kB;HLA-DR

    高血糖常发生在危重症患者中，且严重影响预后。我们的资料显示，创伤等各种应激后发生高血糖手术的患者，几乎占糖尿病患者的25%，且预后常常较差。国外有报道认为：高血糖患者发生危重症的频率和需要手术干预的机会比非糖尿病患者多［1］，而在高血糖危重症的抢救治疗中，胰岛素强化治疗较常规治疗可明显提高外科高血糖危重症患者的抢救成功率，降低死亡率［2］；而胰岛素强化治疗对高血糖危重症抢救成功率的影响，国内尚未见报道。为提高高血糖危重症患者的抢救成功率，本研究通过对高血糖危重症患者的前瞻、随机、对照研究观察了胰岛素强化治疗对高血糖危重症患者抢救成功率的影响及其可能机制。

    1  对象与方法

    1.1  对象  2004年7月～2006年4月，住济南军区总医院内分泌科病房高血糖重危症患者110例，对因死亡或好转等原因停留ICU时间少于3天（不包括3天）的患者不纳入观察。两组患者一般资料比较差异无统计学意义（表1）。

    1.2  方法

    1.2.1  试验设计  将收入内外科ICU监护病房的110例高血糖危重症患者随机分为胰岛素强化治疗组（56例）和胰岛素常规治疗组（54例）。胰岛素强化治疗组在血糖检测配合下通过静脉点滴胰岛素和（或）胰岛素泵配合治疗使血糖维持在4.4～6.1 mmol/L，常规胰岛素治疗组使血糖维持在8.0～11.1 mmol/L。观察两组患者脏器功能恢复（心肺功能、肝功、肾功等）和感染控制、抗生素使用情况、并发症发生率、ICU停留时间、死亡率、住院费用等和危重症病情评分系统APACHE Ⅲ、APACHE Ⅱ、SAP Ⅱ、MODS及治疗干预评分系统（TISS）评分分值的变化。

    1.2.2  标本留取  患者于入院后第24 h、第4天和第10天抽取空腹肘静脉血5 ml（2%EDTA抗凝），2 ml用于外周血单核细胞（PBMC）核蛋白的提取，1 ml用于HLA-DR分子的检测，2 ml用于血浆CRP水平的测定。

    1.2.3  标本检测  （1）NF-kB活性检测：①Ficoll密度梯度离心法分离外周PBMC；②PBMC核蛋白提取；③紫外分光光度法测定核蛋白浓度；④电泳迁移率变动分析（EMSA）；⑤NF-kB活性测定，用英国UVP公司凝胶成像系统分析电泳带光密度值（OD值），以OD值表示其活性大小。（2）HLA-DR检测：采取全血直标法流式细胞术检测分析PBMC、淋巴细胞、单核细胞表面HLA-DR的平均荧光强度（MFI），单位以道数表示，同时分析HLA-DR阳性的PBMC及淋巴细胞并计算其百分率。（3）CRP水平的测定：采用ELISA法。

    1.3  统计学方法  采用SPSS12.0统计软件进行分析，计量数量以均数±标准差（x±s）表示，组间均数比较用t检验，患者基本情况、疾病种类及死亡率的比较用χ2检验，呼吸机使用、心电监护时间等资料呈偏态分布，采用秩和检验。2  结果

    2.1  临床指标比较  （1）两组患者治疗前观察各指标均差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。（2）强化治疗组死亡率（19.6% vs 27.8%，P＜0.05）、ICU停留时间（20天vs 30天、P＜0.05，中位数）明显低于常规治疗组（表2）。（3）强化治疗组抗生素使用种类、使用天数、吸氧、发热、血WBC升高（P＜0.05），具有统计学意义。见表2。 表1  两组患者入ICU时一般情况的比较

    2.2  评分系统分值比较  强化治疗组治疗后24 h、第4天和第10天APACHE Ⅲ、APACHE Ⅱ、SAPS Ⅱ、MODS、TISS等评分系统分值均低于常规治疗组，治疗第4天后，各值差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。 表3  两组患者评分系统的比较

    2.3  实验室指标比较  见表4。（1）强化治疗组入院治疗后24 h、第4天和第10天外周血单核细胞NF-kB活性、CRP水平均明显低于常规治疗组（P＜0.05），具有统计学意义。（2）强化治疗组治疗后24 h、第4天和第10天外周血单核细胞HLA-DR表达显著高于胰岛素常规治疗组，单核细胞：17.67±2.31 vs 15.12±1.98、P＜0.05，20.41±1.73 vs 17.28±2.01、P＜0.05，26.18±2.43 vs 23.02±1.79、P＜0.05；淋巴细胞：21.5±2.56 vs 18.95±2.43、P＜0.05，24.62±2.42 vs 20.20±2.28、P＜0.05，30.78±2.65 vs 25.67±2.14、P＜0.05），具有统计学意义。 表4  两组患者评分系统的比较注：P：外周血单核细胞（PBMC）；M：单核细胞；L：淋巴细胞

    3  讨论

　　目前认为高血糖是危重症患者预后的一个独立危险因素，2002年IDF西太区会议资料认为急危重症伴有高血糖的患者抢救成功率仅为血糖正常者的60%～70%，急性心肌梗死患者血糖超过6.1～8.0 mmol/L时死亡率可增加3倍［3］，缺血性脑卒中的患者血糖若超过6.1～8.0 mmol/L死亡率亦增加3倍［4］。传统的常规治疗认为把血糖控制在10.0～11.0 mmol/L，甚至不超过12 mmol/L作为血糖的目标值来抢救高危血糖危重症患者就可以。但Berghe等［2］通过对外科ICU 1548例患者的随机、对照研究发现，用胰岛素严格控制血糖比常规治疗，明显降低了糖尿病在外科住院期间的死亡率，同时全身器官功能障碍综合征（MODS）、败血症等的发生率也明显减少。本研究通过对110例高血糖危重症患者的临床观察，显示胰岛素强化治疗可降低高血糖危重症患者的死亡率，缩短了ICU监护时间、降低医疗费用等，可使危重症患者从多方面受益。虽然随着血糖的严格控制，低血糖的发生率可随之升高，但只要增加血糖监测次数，认真按照血糖监测结果调整胰岛素用量，就可以避免低血糖的发生。在我们的动物实验中尽管随着胰岛素强化治疗低血糖的发生率随着有所升高，但两组大鼠的死亡对比，强化治疗组仍明显低于常规治疗组，而在临床治疗中由于加强了血糖检测低血糖的发生率并无明显增加，胰岛素强化治疗组的优势和必要性更明显的表现出来。胰岛素强化治疗能显著提高高血糖危重症的抢救成功率，降低死亡率的可能机制如下：（1）胰岛素强化治疗使血糖控制在正常水平可以减轻全身炎症反应综合征（SIRS），减少脏器功能损伤。目前多数学者已认为失控的SIRS是导致MODS的主要原因，在MODS的发病机制中起着主要作用。SIRS是指机体的自我持续放大和自我破坏的炎症，表现为播散性炎症细胞活化和炎症介质泛滥的全身性炎症反应。核因子-kB（NF-kB）作为多种炎症活性物质的核转录因子，其被激活后可增强TNF-α、IL-1、IL-6等炎症因子的转录，减少NF-kB的活化，可以从源头上控制众多炎症因子的产生，从而降低体内各种炎性介质的释放。本研究显示胰岛素强化治疗组血浆CRP水平和外周血单核细胞NF-kB活性均较胰岛素常规治疗组明显降低，这证明胰岛素强化治疗可明显降低血浆中炎症因子水平及外周血单核细胞NF-kB的活性，明显减轻全身炎症，有利于阻止病情向MODS发展。（2）胰岛素强化治疗能显著提高外周血单核细胞HLA-DR表达水平，改善机体的免疫状态，对机体起积极的保护性作用。在严重创伤、感染等情况下，机体炎性介质大量释放，而单核细胞HLA-DR的表达减少，正常免疫应答受到抑制，从而造成细胞损伤加重的恶性循环，进而导致MODS的发生和发展。已知HLA-DR抗原是反映机体免疫功能状态的指标，已公认当HLA-DR表达低于30%时，可认为单核细胞免疫麻痹［5］。观察单核细胞表面HLA-DR抗原表达的动态变化，不仅可以帮助我们对MODS做出早期诊断、早期治疗、还有助于预后的判断［6］。本研究显示：胰岛素强化治疗能够显著增加单核细胞表面HLA-DR的表达，证明该治疗能改善高血糖危重症患者普遍存在的免疫抑制状态，这也是其提高该类患者抢救成功率的重要病因之一。

    4  小结

　　在高血糖危重症的抢救中，胰岛素强化治疗可减轻全身炎症反应综合征，改善机体免疫状态，达到提高抢救成功率的效果。在高血糖危重症的抢救中，应推广胰岛素强化治疗。

【参考文献】
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作者单位：250031 山东济南，济南军区总医院内分泌科