氯吡格雷抵抗

【摘要】  氯吡格雷是目前广泛应用的抗血小板药物，其对血小板的抑制具有个体差异。氯吡格雷抵抗的定义，国际上尚缺乏一致性标准。氯吡格雷抵抗的出现已影响其疗效发挥，氯吡格雷抵抗的机制迄今尚未完全阐明。本文试对其定义、发生率、氯吡格雷抵抗机制及临床意义作一综述。

【关键词】  氯吡格雷 抵抗 发生率 机制

    氯吡格雷(clopidogrel，CPG)系新型的二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)受体拮抗剂，属噻吩吡啶类药物。1997年被美国FDA认证为心肌梗死、卒中、外周动脉疾病二级预防用药，成为冠心病患者经皮冠脉介入手术(PCI)及急性冠脉综合征患者的主要治疗药物之一。1998年6月在美国首先上市，2001年8月在我国上市。由于其具有良好的安全性和快速抑制血小板(PLT)聚集的优点，目前CPG基本取代噻氯吡啶成为最广泛使用的抗PLT药物之一。然而，其抗PLT效果存在很大的个体差异性，且具有不可预测性，氯吡格雷抵抗(CPG resistance，CPGR)的出现已影响其疗效发挥，值得进一步研究和探讨。

    1  CPGR的定义

    目前已有很多基础和临床研究证实CPGR存在。一般而言，PLT对CPG的反应不同，对它们缺乏反应或反应降低，称之为CPGR［1］。但是，国际上尚缺乏公认的一致性标准。不同研究采用的定义大都是经验性的。Muller等［2］定义CPGR是指当给予600 mg负荷剂量的CPG后4小时对ADP诱导的PLT聚集较基线相比降低<10%，降低10%～29%则定义为半抵抗，抑制>30％则为正常反应。Gurbel等［3］将其定义为用百分比计算PLT聚集，使用5 μmol/L的ADP作激动剂，基线值与使用CPG最大PLT聚集的差值<10％定义为CPGR。Barragan等［4］将其定义为在治疗的任何时间内PLT反应性均相对较高(>50％)。新近，有学者［5］提议CPGR应该是CPG不能达到预期的药效学作用，而患者在接受CPG治疗中仍有临床事件发生，则应称为CPG治疗失败。CPGR亦称CPG无反应(nonresponse)，CPG低反应(lowresponse)等。有学者［6］建议，为规范术语，避免混淆，建议统一使用CPGR。

    2  CPGR的发生率

    CPGR的发生率波动于4.2％～31％［3，7］。各家报道不尽一致，可能与下列因素有关：(1)缺乏公认的统一标准；(2)判定标准及研究样本的数量不同；(3)PLT聚集的检测方法不同；(4)患者本身存在导致PLT反应基线值增大的因素。Muller等［2］曾报道CPG无反应的发生率约为10％，低反应的发生率约为20％。Matetzky等［8］报道ST段抬高的心肌梗死患者中，CPGR的发生率为25％。但Serebruany等［9］  研究发现，接受常规CPG治疗后的PLT抑制曲线呈正态分布，以小于“均数-2倍标准差”为界值，则只有4.2%的患者存在CPGR。联合使用阿司匹林和CPG,可能会同时发生阿司匹林和CPG双重抵抗，Lev等［10］发现PCI术后的患者发生阿司匹林抵抗、CPGR的概率分别是12.7%、24%，而47.4%的阿司匹林抵抗患者发生CPGR。

    3  CPGR的可能机制

    CPGR的发生原因和确切机制，  目前还不清楚。在用药者依从性良好的前提下，可能与以下因素有关。

    3.1  遗传因素  抗PLT药物反应的个体差异源于遗传性或获得性因素，其中前者起决定作用［11］。Bliden等［12］亦认为CPGR的存在具有基因依赖性，可能和PLT P2Y12受体的基因多态性或受体信号表达系统的缺陷有关。ADP对PLT的作用效果是由P2Y1、P2Y12两种受体介导的，ADP在PLT凝集过程中同时激活上述两种受体。Hechler等［13］对转基因鼠的研究发现，P2Y1受体过分表达引致PLT高反应性，可使CPG的疗效下降。GPⅢa亚单位PIA的多态性调节PLT的功能，特别是PIA2等位基因与PLT的高反应性有关，研究证实［14］GPⅢa基因的PIA多态性(尤其是PIA2)影响PLT对CPG的反应。对P2Y12基因序列的变异性分析显示，  占86％的单倍体命名为H1单倍体，14％的单倍体H2单倍体，后者与PLT的cAMP数量下调有关，从而导致血栓性事件发生率上升，H2等位基因携带者更易患动脉粥样硬化，对CPG的效应降低［15］。

    3.2  CPG的剂量因素  CPG的抗PLT效果是剂量依赖性的。有试验证实PCI术前>6 h给予负荷剂量的CPG可明显减少早期事件的发生率，对基线PLT活化的患者增加负荷量(>300 mg)或维持量(>75 mg)的CPG能够降低CPGR［3］。新近的研究［16］发现，600 mg负荷剂量的CPG，  无反应性和PLT聚集率均比300 mg负荷剂量的低。增加CPG的负荷剂量和维持剂量可能会获得更快、更强的抗PLT作用，减少CPGR的发生率［17］。

    3.3  CPG的吸收和生物转化  CPG经过CYP450的作用变成活性代谢物，CYP3A4的代谢活性与CPGR相关，其中任一环节出现异常均可导致CPG抗PLT聚集效果的变化。剂量不足、胃肠道吸收障碍将导致进入肝脏的药物量发生变化，Taubert等［17］发现，不同个体间PLT抑制程度及CPG各种代谢物的药代动力学差异非常显著，认为这种个体间的变异性与药物吸收有关。

    3.4  药物相互作用因素  任何能够抑制CYP3A4或以CYP3A4为底物的药物均可阻滞CPG生物转型形成活性代谢物，这方面，以他汀类药物最为常见，大部分脂溶性他汀类药物主要经过CYP3A4代谢为亲水性化合物从肾脏排出。研究表明［18］，40 mg阿托伐他汀呈剂量依赖性降低CPG的抗PLT效应，而不经CYP3A4代谢途径的普伐他汀则无此作用。但Wienbergen等［19］的研究表明，不同的他汀类药物对CPG疗效并无明显影响。赵水平等［20］认为，虽然阿托伐他汀与CPG的代谢物与CYP3A4相关，但由于人体内肝脏有丰富的CYP3A4表达，临床剂量的阿托伐他汀与CPG的血药浓度远未达到CYP450 3A4的饱和浓度，但它们均不是后者的特异性强激动剂或抑制剂，另一方面，CPG可由多种CYP450同工酶系统所激活，而不局限于CYP450 3A4。随后进行的研究结果也表明，CPG的抗PLT效应并未受到他汀类药物的影响［21］。目前，他汀类药物与CPG之间是否存在相互作用仍未达成共识。

    3.5  与血小板生物学特性有关的机制［6］：(1)ADP释放增加：(2)P2Y12受体数量增加；(3)PLT激活替代途径：①不能抑制儿茶酚胺介导的PLT激活；②ADP经P2Y1受体引起的PLT聚集增多；P2Y1受体与Cq-藕联通过Ca2+启动ADP诱导PLT聚集，CPG只阻滞P2Y12受体而不影响P2Y1受体；③P2Y12依赖途径(凝血酶、血栓烷A2、胶原)上调［5］。

    4  临床意义

    CPG以其起效快、作用强及耐受性好等优点广泛应用于冠心病、脑血管病、外周动脉血栓性疾病，但并非所有患者对其反应良好，在部分患者中存在的CPGR现象提示这类患者的高危性质，具有较高的终点事件(心血管死亡、再梗死或严重出血)的发生率。Matezky等［6］的研究，使CPGR与临床不良事件相联系，并认为CPGR的出现可能是增加再发心血管不良事件危险的一个标志。在接受CPG治疗的患者中，有相当一部分是PCI术后，特别是接受支架置入的患者，如果CPGR确实引起了支架内血栓等心血管事件，其后果将是十分严重的，因此，正确识别、早期处理CPGR具有重要的临床意义。

    总之，随着对CPG的深入认识和基础及临床研究的进—步展开，有效防治CPGR的前景是十分光明的，它将使应用CPG的患者从中获益。

【参考文献】
  1 Guthikonda S,Lev EI,Klieiman NS.Resistance to autiplatelet therapy.Curr Cardiol Rep,2005,7(4):242-248.

2 Muller I,Besta F,Schulz C,et al.Prevalence of clopidogrel non-responders among patients with stabe angina pectoris scheduled for elective coronary stent pleacement.Thromb Haemont,2003,89(5):753-787.

3 Gurbel PA,Bliden KP,Hiatt Bl,et al.Clopidogrel for coronary stenting:response variability drug resistance and the effect of pretreatment platelet reactivity.Circulation,2003,107(23):2908-2913.

4 Barragan P,Bouvier JL,Rogtuebert PO,et al.Resistance to thienopyridines:clinical detection of coronary stent thrombosis by monitoring of vasodilator-stimulated phosphoprotein phos-phorylation.Catheter Cardiovasc Interv,2003,59(3):295-302.

5 Nguyen TA,Diodati JG,Pharand C.Resistance to clopidogrel:a review of the evidence.J Am Coll Cardiol,2005,45(8):1157-1164.

6 张永珍，高炜.氯吡格雷抵抗的机制与对策.中华内科杂志，2006，45（3）：250-252.

7 Mobley JE,Bresee SJ,Wortham DC,et al.Frequency of nonresponse antiplatelet activity of clopidogrel during pretreatment for cardiac catheterization.Am J Cardiol,2004,93(4):456-458.

8 Matetzky S,Shenkman B,Guetta V,et al.Clopidogrel resistance is associated with increased risk of recurrent atherothrombotic events in patients with acute myocardial infarction.Circulation,2004,109(25):3171-3175.

9 Serebruany VL,Steinhubl SR,Berger PB,et al.Variability in platelet responsiveness to clopidogrel among 544 indiveduals.J Am Coll Cardiol,2005,45(2):246-251.

10 Lev BI,Patel RT,Maresh KJ,et al.Aspirin and clopidoqrel drug response in patients undergoing percutaneous coronary intervention:the role of dual drug resistance.J Am Coll Cardiol,2006,47(1):27-33.

11 Schafer AI.Genetic and acquired acterminants of individual variability of response to antiplatelet drugs.Circulation,2003,108(9):910-911.

12 Bliden KP,Gurbel PA.Durability of platelet inhibition by clopidogrel.Am J Cardiol,2003,91(9):1123-1125.

13 Hechler B,Zhang Y,Eckly A,et al.Lineage-specific over expression of the P2Y1 receptor induce platelet hyper-reactivity in transgenic mice.J Thromb Haemost,2003,1(1):155-163.

14 Angiolillo DJ,autonio FO,Benardo E,et al.PIA polymorphism and platelet reaclivity following colopidogrel loading dose in patients undergoing coronary stent implantation.Blood Coagulation and Fibrinolysis,2004,15(1):89-93.

15 Fontana P,Gaussem P,Aiach M,et al.P2Y12 H2 haplotype is associated with peripheral arterial disease:a case-control study.Circulation,2003,108(24):2971-2973.

16 Gurbel PA,Bliden KP,Hayes KM,et al.The relation of dosing to clopidogrel responsiveness and the incidence of high post-treatnent platelet aggregation in patients undergoing coronary stenting.J Am Coll Cardiol,2005,45(9):1392-1396.

17 Taubert D,Kastrati A,Harlfinger S,et al.Pharmacokinetics of colopidogrel after administration of a high loading dose.Thromb Heamost,2004,92(2):311-316.

18 Lau WC,Wskell LA,Wathins PB,et al.Atorvastatin reduces the ability of clopidogrel to inhibit platelet aggregation:A new drug-drug interaction.Circulation,2003,107(1):32-37.

19 Wienbergen H,Gitt AK,Schiele R,et al.Comparison of clinical benefits of clopidogrel therapy in patients with acute coronary syndromes taking atorvastatin versus other statin therqpise.Am J Cardiol,2003,92(3):285-288.

20 赵水平，张大庆.阿托伐他汀与氯吡格雷相互作用的争议及评价.中国医药导刊，2004，6（1）：56-58.

21 Mach F,Senouf D,Fontana P,et al.Not all statins interfere with clopidogrel during antiplatelet therapy.Eur J Clin Invest,2005,35(8):476-481.

作者单位：415900 湖南汉寿，汉寿县人民医院