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【关键词】 胆固醇
他汀类药物可有效抑制胆固醇的合成,其调脂治疗的益处毋庸置疑。但应用他汀类药物的效应，远非常单独由于血脂水平变化引起。从临床研究到基础研究，越来越多的证据显示他汀类药物的治疗具有多效性，其调脂之外的作用成为当前备受关注的热点之一。
1 血脂异常在心血管疾病发病中的重要作用
在亚太地区进行的亚太队列研究（Asia Pacific Cohort Study）显示无论冠心病（CHD）还是非致死性心梗导致的死亡，均与胆固醇水平密切相关，此外胆固醇水平还与卒中相关。多项随机对照临床研究亦表明，降低低密度脂蛋白胆固醇能显著降低主要心血管事件的发生。2004年发表在《循环》上的研究表明，1984～1999年间北京地区平均胆固醇水平增加24%，而冠心病导致的死亡35～44岁年龄段的增加最为明显。导致冠心病相关死亡已增加的因素中，胆固醇升高占77%。LDL-C是冠心病的主要危险因素，NCEPATP指南中也将LDL-C作为降脂治疗的主要目标。同时HDL-C也是独立的冠心病危险因素，研究表明，HDL-C降低1%，冠心病危险增加3%。
2 强化降脂与他汀类药物的安全性
2．1 合理的LDL-C目标值 从基础研究角度,正常血管内皮细胞分泌一氧化氮（NO），以保护血管壁不受损伤。当LDL＞40mg/dl时，NO合成开始下降，当LDL＞70mg/dl时，NO水平明显降低，处于内皮损伤的风险中。LDL-C水平一般应长期保持在70mg/dl以下或是较治疗前下降38%，才能使心血管疾病的长期风险降低到最低点。
2．2 强化降脂的安全性 他汀类药物的主要不良反应为肝酶升高和肌病。一般而言，肝脏不良反应在停药后基本即可恢复，而肌病最严重的表现是横纹肌溶解，然而发生率极低，各大临床试验获得的数据也说明了这一点。 PROVE IT-TIMI22亚组研究显示，大剂量阿托伐他汀治疗后，LDL-C＜40mg/dl的患者，肌病和肝脏不良反应发生率与LDL-C较高患者相比差异无显著性，但与心肌梗死发生率和冠心病死亡率却显著优于LDL-C升高者。对血脂领域的所有注册研究进行荟萃分析显示，21万条例应用阿托伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀的患者，仅9例发生横纹肌溶解，平均发生率仅为0.44/10000患者一年。大规模、长期临床试验表明，强化治疗组发生横纹肌溶解的病例甚至少于常规降脂组，说明他汀类药物的剂量与是否发生横纹肌溶解似乎并无直接关系。
3 他汀类药物多途径缓动脉硬化斑块进展
他汀类药物阻断斑块形成的起始环节。REVERSAL（强化降脂逆转动脉粥样硬化进展）研究首次应用血管内超声检查（IVUS）［1］，观察他汀降脂治疗对动脉粥样硬化进展的影响，结果显示，阿托伐他汀对动脉粥样硬化灶进展有显著延缓和逆转作用。
3．1 他汀诱导内皮祖细胞增殖，促进内皮修复 内皮损伤是动脉粥样硬化的起始过程，多种危险因素通过对内皮的损伤而启动或加重动脉粥样硬化的病理过程，如吸烟、氯化应激、高血压和高血糖等。值得关注的是，内皮损伤本身是可逆的病变。他汀类可以促进损伤内皮的修复，从根本上起到延缓斑块进展，预防血栓形成的作用。
3．2 增加PPARr表达，促进胆固醇外流 他汀类药物的主要作用途径是抑制HMG-CoA还原酶从而降低LDL-C，但还可通过旁路途径增加PPARr表达，进而转运蛋白（ABC和G1）表达增加，使胆固醇向巨噬细胞外的输出增多，泡沫细胞生成减少。 因此，他汀类防治动脉粥样硬化的机制可能远不止降低LDL-C作用本身，还可通过多种机制逆转或延缓动脉粥硬化进程。
4 稳定型冠心病的调脂治疗策略
4．1 他汀类药物开启了CHD治疗新纪元 4S试验结果的发表，揭开了他汀治疗CHD序幕。该研究发现，与安慰剂相比，服用辛伐他汀20～40mg/d可使CHD患者所有原因死亡的总危险降低30%，持续治疗5.4年后，更使患者冠脉原因死亡的危险下降达42%；同时拿伐他汀还能使患者冠脉事件风险及心肌血运重建术的风险分别降低34%及37%。随后发表的心脏保护研究（HPS）结果进一步表明，辛伐他汀40mg/d治疗，不仅使CHD患者，而且心血管病高危患者（包括糖尿病、高血压、脑血管疾病、外周血管疾病等）也能从调脂治疗中获益，不论年龄、性别、是否吸烟或合并高血压，治疗组患者的主要心血管事件降低24%，卒中发生的危险性降低27%，总死亡率降低12%。HPS使他汀类药物由CHD二级预防药物发展成一级预防的主要药物。
4．2 应用他汀强化调脂 他汀类在降低LDL-C的同时轻度升高HDL-C。降脂治疗的目标值（尤其是LDL-C水平）成为临床医生和研究者关注的焦点。尽管HPS结果显示，对于LDL-C水平高于100mg/dl的患者，经辛伐他汀40mg/d降脂治疗后可使心管管事件下降26%，而同样治疗也能使LDL-C水平低于100mg/dl的患者心血管事件下降22%，那么稳定型CHD患者LDL-C治疗目标值到底是多少呢？ 通过他汀研究荟萃分析发现，常规剂量他汀类药物治疗将LDL-C降至100mg/dl（2.6 mmol/L），降幅约30%～40%。在此前提下，LDL-C水平每降低1mmol/L，稳定型CAD患者的主要冠脉事件风险降低23%。主要血管事件风险降低21%，并且可以显著降低CHD死亡和主要血管事件的死亡，同时不会增加非血管死亡和癌症的发生率［2］。2007年《中国成人血脂异常防治指南》明确指出，对于冠心病等危症或估计10年发生心血管事件的危险性为10%～15%的患者，LDL-C的治疗目标值<100mg/dl；对于急性冠脉综合征或缺血性心脏病合并糖尿病这类高危患者，治疗目标值应<80mg/dl。HDL-C也是独立的CHD危险因素，在LDL-C正常或已降至正常的人群中，低的HDL-C的危害尤为突出。作为“好的胆固醇”，目前已知HDL-C可将胆固醇从周围组织（包块动脉粥样斑块）转运到肝脏，通过生成胆酸排出（胆固醇逆转运）；此外HDL-C还可抑制LDL的氧化以及抑制粘附因子的表达，从而发挥抗动脉粥样硬化作用。
5 急性冠脉综合征（ACS）的他汀应用
一项由14个国家中94家医院进行的队列研究共计观察19537例急性冠脉综合征患者，其中4056例（21%）在入院前已服用了他汀类，而在住院期间有428例（11%）没有接受他汀治疗。结果显示，与已往服用过他汀类药物的患者相比，入院前已服用了他汀类的患者发生ST段抬高的可能性减少21%，心肌梗死的可能减少22%。在急性住院期间继续服用他汀类的患者与从未服用过他汀类者相比较，急性期并发症或死亡的危险性降低34%，诸多资料证实他汀类药物对ACS是大有益处的。
6 他汀类药物与高血压
2005年美国心血管病年会上公布的ASCOT研究结果证实：不同降压药物与他汀类药物联合应用时具有不同的相互作用，血脂偏高或正常的高血压患者采用氨氯地平+培垛普利的降压方案如加用阿托伐他汀，则非致死性心梗和致死性冠心病的危险进一步下降53%（P＜0.001），总心血管事件减少27%（ P=0.001），致死性和非致死性脑卒中有减少的倾向（减少31%，P=0.088）。 意大利学者的一项荟萃分析表明，他汀类具有降压作用，虽然降压幅度相对较小，但具有显著的临床意义。
7 他汀类药物的抗心力衰竭作用
最近一项纳入24598例心力衰竭患者的大规模临床研究结果进一步表明，长期（平均2.4年）应用他汀类药物能显著降低患者死亡率和住院率。他汀类药物抗心衰作用的机制与降低胆固醇效应无关，主要包括：（1）抗氯化作用；（2）改善血管内皮功能；（3）抗炎作用；（4）抑制外周交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性；（5）诱导微血管生成。 除此之外，他汀类药物还具有抗血小板聚集，防止血栓形成，预防败血症［3］等作用。 在临床实践中，即使在发达国家，高胆固醇血症的治疗率与达标率仍然存在较大差距。对欧洲15个国家47个中心5556例冠心病患者进行的EUROASPIRE II研究表明，冠心病、高胆固醇血症他汀类药物的治疗率也仅为55%，我国目前缺少这方面数据的研究，估计他汀类药物的治疗率远低于欧美国家。合理、普及使用他汀类药物对心脑血管疾病的防治至关重要。
【参考文献】
1 Mueck AO,Seeger H.Statins and direct vascular actions.Panminerva Med,2006,48（1）:1-6.
2 Tsisara S,Elisaf M,Mikhailidis DP.Early vascular benefits of statin therapy.Curr Med Res Opin,2007,19（6）:540-969.
3 常连芳．他汀类药物可以预防败血症．长城心脏快讯，2006，3（24）:30-31.
作者单位：021122 内蒙古呼伦贝尔，呼伦贝尔市大雁医院心内科