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环境内分泌干扰物是指干扰生物体内维持自稳及调节发育过程中激素的产生、释放、代谢、结合、排泄、交互作用的外源性物质。本文介绍了环境内分泌干扰物的定义、分类、人群暴露方式以及环境内分泌干扰物对生物体免疫系统的危害;目的在于探讨环境内分泌干扰物与人类自身免疫性疾病的关系。1996年3月，T Colbor，D Dumanopski J PMyers编著，由美国副总统戈尔作序的环境著作《Our Stolen Future》出版。该书对人工合成化学品在环境和食品中的残留、积累以及对人类内分泌、免疫系统等的干扰提出了警告，引起了公众对这类化学物质的强烈关注。研究发现，20世纪后期，野生动物和人类的内分泌系统、免疫系统、神经系统等出现了各种各样的异常现象，人类内分泌系统异常的突出表现是生殖异常。最早发现一些鱼类的生殖器官始终不能发育成熟，雌雄同体率增加，雄性退化，种群退化。类似的现象也出现在人类。20世纪60年代，美国女性一生中乳腺癌的发生几率仅为1/20，而20世纪90年代上升为1/8。而且近50年来男性的睾丸癌发生率增加了 ［3］ 几倍，前列腺癌增加了2倍 ［1］ 。大量调查资料表明环境中存在多种能模拟和干扰动物及人类内分泌功能的物质。这些外源性化学物进入机体后，干扰体内内分泌物质的合成、释放、运输和代谢等过程，并且能够激活
或抑制内分泌系统的功能，从而破坏机体内环境的稳定，导致或加速自身免疫性疾病的发生。学术界将这一大类物质称为环境内分泌干扰物（endocrine disrupters/endocrine disruptˉing chemicals，EDCs）。更有学者认为:“环境内分泌干扰物”已成为继“温室效应全球变暖”和“臭氧层破坏”之后又一严重的全球性环境公害问题，属第三代环境污染物 ［1，2］ 。
自身免疫性疾病（autoimmune disease）是临床上常见的疾病，发病因素不仅决定于外环境多因素的变化和体内免疫功能的失调，内分泌激素的分泌和调节也产生了重要的影响。Wilder根据流行病学调查显示类风湿关节炎、系统性红斑狼疮和甲状腺炎患者中的女与男比例分别为3:1，9:1和19:1 ［3，4］ 。同时，育龄期女性在妊娠期及产后激素水平出现明显波动时其自身免疫性疾病的发病率有明显的增加趋势，使人们逐渐地认识到内分泌激素对自身免疫性疾病发生的影响。美国变态反应学家Randalph认为:新的医疗模式应该充分考虑患者的发病与他所处的生活环境的关系。人类自身的遗传因素是人类变态反应性疾病发生的内在因素，但环境因素可能直接触发疾病的发生 ［5］ 。由于B和T细胞表达的特异性总库是随机产生的，其中必定有许多细胞是对自身成分特异的。因此，机体必须建立自身耐受机制，以区别自己与非己决定簇，从而避免自身反应性的发生。然而，任何机制都有崩溃的危险，自身识别机制也不例外。人类在急剧变化的环境因素影响下，可导致环境性免疫功能失调，终致发生各种变态反应性疾病 ［6］ 。环境内分泌干扰物是否会对人的自身耐受机制造成威胁，从而打破人类的自身耐受机制呢?
1 环境内分泌干扰物的名称和定义
环境内分泌干扰物（enviromental endocrine disˉruptors/Eds或endocrine disrupting chemicals/EDCs）也叫环境荷尔蒙/激素（enviromental hormonals）、环境雌激素（enviromental oestrogens），还有人将它称为“雌激素类似物（Estrogen Mimics，Oestrogen Chemicals）”或者“外源性雌激素（Xenoestrogens）”。作为第三代环境污染物，其名称及定义都很多，美国EPA内分泌干扰物审查和试验咨询委员会（EDSTAC）将环境内分泌干扰物定义为:干扰生物体内维持自稳及调节发育过程中激素的产生、释放、代谢、结合、排泄、交互作用的外源性物质 ［7］ 。
2 环境内分泌干扰物的种类和来源
随着人类社会的发展，工业化程度日益提高，被人类利用的化学品有成千上万种，而有很多物质被证明与人类疾病相关。自从环境内分泌干扰物问题得到各国政府和研究机构的重视以来，已有上百种化学物质被证明是环境内分泌干扰物或具有雌激素效应。笔者依据其用途和来源将目前已认知的或怀疑的环境内分泌干扰物分为以下几大类:
2.1 工业用化学品 （1）多氯联苯类（PCBs，Polyˉchlorinated Biphenyls），用于电容器、油墨等，是一类难降解、难代谢脂溶性环境激素。可经胎盘到胎儿体内，蓄积在肝肾中;（2）二英类（Dioxinlike Chemiˉcals），是具有高环境持留性和毒性的三环有机氯化合物。主要来源于有机氯化工厂中的副产品和杂质、城市固体废物焚烧以及纸浆漂白过程等，具有强烈的致畸、致突变性和抗雌激素作用，与雌激素竞争受体结合位点，影响内源雌激素的作用 ［8］ ;（3）烷基酚类包括壬基酚和双酚A等，是非离子表面活性剂烷基酚聚氧乙烯醚（APEs）的主要降解产物之一，雌激素活性较高，而且污染广泛。（4）邻苯二甲酸酯类（又名酞酸酯类，PAEs，Phthalates）是塑料制品的主要原料，可用作聚氯乙烯塑料的增塑剂和软化剂。橡胶、润滑油的添加剂中也含有这类物质，已成为全球性的污染物，可造成大气、土壤、水体的严重污染;（5）金属类，已发现某些金属对天然雌激素有拮抗作用，如四乙基铅用于含铅汽油中作防爆添加剂，具有很强的生殖毒性，能影响雌激素对成熟前期小鼠子宫各型细胞的作用;镍可使大鼠孕酮分泌下降。
2.2 农用化学品类 过去几十年中，世界各国广泛使用半衰期长的有机氯杀虫剂、除草剂、动植物生长调节剂等，最典型的当数有机氯农药中DDT及其降解产物DDE，以及六六六（HCH）等。这些残留的有机氯化合物对人类和野生动物的健康存在巨大威胁。近20年来出现的拟除虫菊酯杀虫剂，已证实它能刺激MCF-7乳腺癌细胞增殖和p52基因表达，具有雌激素活性 ［9］ 。
2.3 药用环境激素 天然或合成的激素药物，如雌二醇、雌酮、己烯雌酚等，被用作药物及饲料添加剂。人工合成的己烯雌酚（DES）极容易与体内雌激素受体蛋白结合，具有比天然雌激素更强的基因表达。2.4 植物雌激素 某些植物产生能与雌激素受体结合、诱导产生弱雌激素活性的以非甾体结构为主的化合物，称之为植物雌激素。有些无活性或活性较低的物质通过肠道微生物的作用可转变为活性较高的产物，这些化合物主要有异黄酮类（如染料木黄酮、黄豆苷原、equol等）、Coumestans（如拟雌内醇）和木质素（如去甲二氧愈创木酚）。植物来源有豆科植物（大豆、黄豆和三叶草等）、茶（去甲二氧愈创木酚）和人参（人参皂苷）等 ［10，11］ 。这些植物雌激素对内源雌激素和脂肪酸的代谢及其生物活性产生影响，具有抗激素活性。Nogowski ［12］ 等发现拟雌内醇影响 碳水化合物和脂类的代谢，直接作用于胰岛素受体。日本和中国等食用豆制品较多的国家乳腺癌、冠心病和前列腺癌等激素依赖性疾病的发病率较欧美国家低，这可能是植物雌激素所诱导的免疫反应起作用的结果。植物性雌激素可能既具有雌激素活性，也具有抗雌激素活性 ［13］ 。
2.5 真菌性雌激素 有一些真菌毒素具有雌激素活性，称之为真菌性雌激素，可以与雌激素受体结合，发挥雌激素样效应，其中有代表性的物质有玉米赤霉烯酮，可引起动物黄体减少、卵巢萎缩等。活植物体受到真菌感染时植物雌激素出现率和含量升高 ［10］ 。
3 环境内分泌干扰物的人群暴露方式
人们在日常生产和生活中大量使用化妆品、洗涤剂、消毒剂，以及口服避孕药、焚烧垃圾、“三废”的排放，可污染土壤、空气和水体，所以环境内分泌干扰物广泛存在于土壤、水、空气和食品中。由于生物富集作用，受PCBs等污染的挪威海域附近居民体内PCBs等物质的血浆含量与其消费该海域的海蟹量呈正相关。前苏联哈萨克斯坦受TCDD污染严重的地区，妇女体内血浆中的TCDD与食用家养的禽类和鱼类呈正相关 ［14］ 。包装食品的聚氯乙烯塑料薄膜、聚碳酸酯和聚酚氧塑料以及罐头内侧涂有的环氧树脂，可以在一定条件下释放单体进入食品中，而且罐头食品等本身含有大量食品添加剂，如色素、防腐剂和杀菌剂，人们过多食用这些食品，可导致血浆中EDCs含量升高。可见，通过食物摄入是一般人群暴露于EDCs的重要途径。
职业引起的对化学物质，如无机铅、锰和汞以及有机物（DBCP、乙二醇和CS 2 等）的暴露，能对男性生殖系统产生副作用。对于许多其他的试剂，包括大多数环境激素都被认为或者怀疑与这些作用有关。婴儿暴露于EDCs的途径可能有两种，一是出生前受母体体内EDCs水平的影响，因为有些EDCs为脂溶性，可以通过胎盘屏障进入胎儿体内;二是出生后通过母乳摄入 ［14］ 。
4 环境内分泌干扰物对生物体免疫系统的影响
EDCs对水生生物以及人类的主要危害是造成内分泌系统、免疫系统和神经系统的异常、失调，突出表现是生殖异常。同时EDCs通过各种途径直接或间接进入人体内，作用于内分泌器官，如甲状腺，改变了人体的激素平衡状态;也可作用于神经组织，干扰神经内分泌系统。免疫系统与神经内分泌系统可通过各种细胞信息介质联系，因此EDCs也可能影响免疫系统，改变机体免疫功能和增加自身免疫性的作用 ［15］ 。已观察到人暴露于DES、有机氯农药等时，可出现免疫抑制反应或过敏反应 ［16］ 。生理浓度的雌激素可提高机体的免疫力，较大剂量则增加自身免疫性疾病的机会。实验显示，小鼠经雌激素处理后，体内T细胞功能减退，而B细胞功能亢进，淋巴器官中淋巴细胞减少，促进B细胞介导的自身免疫性疾病。系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病有外源性的“扳机”，如环境雌激素、杀虫剂等都是诱发的危险因素;妇女的自身免疫性疾病本身与体内雌激素水平有关，妇女绝经后雌激素替代疗法可增加发生系统性红斑狼疮和雷诺综合征的机会 ［17］ 。可见，EDCs引起的免疫功能改变，表现在降低及抑制免疫能力，加速自身免疫性病变的发生和引起胸腺萎缩，其免疫损伤是不可忽视的。
5 环境内分泌干扰物作用机制
5.1 与受体直接结合 包括:（1）雌激素受体（ER）介导的反应。EDCs中以具有雌激素活性的物质研究得最为清楚。这些物质可与雌激素受体结合，作用于DNA中的雌激素反应元件（ERE）激活基因的转录，然后产生雌激素效应。这些化学品的效应与17β-雌二醇（E 2 ）等内源雌激素相似，包括:DDT、PCBs、烷基苯酚等 ［8］ 。但可以看出其结构各不相同，说明:环境内分泌干扰物可能通过各种不同的途径产生作用。有的化学品如σ、ρ’-DDT可阻塞E 2 与ER结合，具有抗雌激素效应。（2）某些化学品可与雄激素受体结合，阻碍雄激素与受体的结合，表现出抗雄激素效应。迄今为止，已鉴定出的具有抗雄激素活性的杀虫剂有3种，即烯菌酮、杀虫剂［N-（3’、5’-二氯苯基）-1、2-二甲基环丙烷-1、2-二甲酰亚胺］和p、p’-DDE ［18～20］ 。
5.2 与生物体内激素竞争靶细胞上的受体 通过竞争的结果，环境激素与靶细胞上的受体结合，减少受体对天然激素的吸附或阻碍天然激素与受体结合，从而减少了天然激素的作用。天然激素与受体的结合受环境激素的阻碍，进而影响激素信号在细胞、器官、组织的传递，导致机体功能失调。
5.3 有些内分泌干扰物可产生类似雌激素的效应，却与雌激素受体的信号传递途径无关。芳烃受体（AhR）即为性激素受体外的一种信号传递途径，它可以与许多环境污染物如PCBs、二英和呋喃结合，产生抗雌激素活性，包括增加雌激素代谢（降低内源雌激素水平）、降低ER的结合活性以及降低 ER介导的基因表达等。
5.4 影响内分泌系统与其他系统的调控作用 内分泌系统紊乱使其他系统受到伤害，从而引发致癌性、免疫毒性、神经毒性以及生殖毒性。
5.5 影响受体数量 受体的数量决定于它们的合成和分解代谢率，而它们的合成与分解代谢会受到一些化学物质的干扰，例如，TCDD能对雌激素受体的表达的增加或减少发生作用，进而引起内分泌系统紊乱。
5.6 影响激素的合成、储存、释放、运输和排出 对于哺乳动物来说，雌激素增加血浆中性激素结合球蛋白的浓度，而雄激素却使之减少，这可以影响激素的释放、运输和排出的过程以及效率，内分泌干扰物可能有类似的作用。
6 环境
内分泌干扰物与人类自身免疫性疾病的关系环境与变态反应病的关系是直到20世纪60年代才受到重视的一个课题。由于科学技术的进步和医疗卫生事业的发展，许多疾病的发病率在逐年下降，而变态反应病的发生不但没有受到遏止，反而逐年增多。以支气管哮喘为例，据美国心肺血液研究所所长Lanfent的报道 ［5］ ，从1980～1987年，哮喘的人群患病率上升了29%。大量的事实证明，人类生态环境的急剧变化是导致各种变态反应病发病率上升的主要原因。人类在急剧变化的环境因素影响下，可导致环境性免疫功能失调，终致各种变态反应病的发生 ［21，22］ 。而人类自身免疫性疾病即为变态反应中的一大类。
自身免疫性疾病的发生和病理损害是由自身免疫应答的产物包括自身抗体和（或）自身特异性T淋巴细胞引起的。许多研究证明雌激素可调节T细胞、B细胞、NK细胞、内皮细胞和基质细胞等多种免疫细胞的活性。而且，T细胞是雌激素作用的主要靶细胞，雌激素水平的改变会导致T细胞调节功能的紊乱，是自身免疫性疾病形成的重要因素。环境中存在的激素样物质，通过各种途径进入人体后，影响天然激素的合成、储存、释放、运输和排出，从而改变体内天然激素的水平，妨碍胸腺素的分泌，从而抑制T细胞的成熟，未成熟的T细胞可能攻击自身细胞而引发自身免疫性疾病。
有报道，在许多具有抗激素受体自身抗体的疾病中，这些抗体实际上模拟有关的正常激素的功能而改变。Graves病（甲状腺毒症）是第一个被确认具有抗受体抗体的疾病。新生儿甲状腺毒症为我们提供了“天然被动转移”试验 ［6］ ，因为来自患甲状腺毒症母亲的IgG抗体穿越胎盘，与胎儿甲状腺上的甲状腺刺激素（TSH）受体直接反应。已经报道许多甲状腺毒症母亲的孩子表现甲状腺高反应性。TSH受体的自身抗体能刺激细胞分裂和（或）促进甲状腺激素的产生，而另一些自身抗体却可通过抑制上述功能而起相反的作用。EDCs可模仿天然激素，与激素受体直接结合或与天然激素竞争结合靶细胞上的受体，从而起抗雌激素或抗雄激素、抑制天然激素的合成、分泌、运输、代谢或影响激素受体数量的作用;也可能模拟正常激素，起着抗激素受体自身抗体的作用;还可能通过:（1）改变参与免疫反应的细胞的基因表达;（2）促使向外周释放自身免疫性细胞;（3）改变自身某些分子，使免疫系统将其判定为异物等机制，导致免疫功能失调，最终诱发或加速自身免疫性疾病的发生。
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作者单位:610031成都四川省皮肤病性病防治研究所
（编辑晓 青）