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胆囊结石（cholelithiasis）是我国的常见疾病之一，自然人群的患病率约10%以上 ［1］ ，可导致严重的后果，如重症胆道感染、梗阻性黄疸、胆源性胰腺炎，与胆道肿瘤亦密切相关 ［2］ ，威胁着人们的身体健康。胆囊结石的形成原因复杂，但为了减少胆囊结石的发病率，从根本上减少相关并发症的发生，有必要进一步研究胆囊结石的影响因素及其形成机制，从而研究胆囊结石的预防措施。
胆石按成分主要可分为3种:胆固醇类结石、胆色素结石、混合性结石。肝内胆管结石成分以胆色素结石为主，我国胆管结石表明胆红素结石占66.9%，胆固醇结石占17.8%，混合结石和黑色结石占15.3% ［3］ ;而胆囊结石则以胆固醇结石为主，统计数据均为70%左右 ［4］ 。
1 流行病学
胆囊结石与生活行为、种族、家族、饮食、性别、年龄等因素有着一定关系，不同种族、环境因素作用下所形成胆石症的发病率有所不同。调查显示，胆囊结石的发生有一定的种族及家族聚集倾向，某些特定种族，如北美印地安人、智利土著人、部分西方国家等，胆囊结石发病率较高;单卵双生者的胆汁胆固醇饱和度往往相似;胆囊结石患者的子女发病率较正常人高5倍，且多呈家族聚性发病 ［5］ 。究其原因，可能与共同的文化、饮食习惯有关，但最重要的因素可能与患者体内存在致石基因有关 ［6］ 。另外一些研究表明女性及多次妊娠是胆石病的危险因素，可能与育龄期和绝经后期女性体内激素的变化有关，雌激素、孕激素通过相应的受体增加胆囊胆固醇结石的易感性，提高发病率。而妊娠妇女发病率较高可能和胆汁中胆固醇饱和度增加，胆囊张力降低有关，易于形成结石致病 ［7］ 。此外，城镇居民、高脂饮食及肥胖者的胆囊结石发病率高，提示职业、生活条件、饮食习惯等因素与胆囊结石发病率有关。
2 饮食因素
在影响胆囊结石形成的环境因素中，饮食因素可能占重要的位置，流行病学研究表明:西方国家以美国、瑞典、捷克等国发病率最高;而东方各国如日本、泰国等发病率较低，东非的土著居民发病率最低 ［8］ ，原因可能与饮食结构有关，东亚人口的饮食含高碳水化合物和纤维素、低蛋白质和脂肪;而西方化饮食含精制糖、高蛋白质和脂肪酸。实践证明:缺少食物纤维，成为诱发胆石症的饮食因素 ［9］ 。摄入大量精制糖可使肝内合
成胆固醇增多，并能抑制肝脏分泌胆汁酸，使胆汁酸代谢池缩小。食物纤维可与胆酸相结合，使胆汁中胆固醇的溶解度增加，胆汁成分的改变而可减少胆石的形成。非洲土著居民膳食中多食物纤维而少精制糖，其胆石症的发病率最低。
研究表明 ［10］ 油腻食物危险性是不食用者的19.609倍，因此胆囊结石称为“文明社会的疾病”，有学者 ［10］ 研究发现，可溶性膳食纤维和不可溶性膳食纤维均可降低血清胆固醇以及胆汁胆固醇的饱和度，同时食物中的膳食纤维能够促进肠蠕动，减少脱氧胆酸的生成，降低胆汁中TC的浓度，使之呈不饱和状态，从而减少胆石病的发生风险。食用油主要为动物油者，红肉摄入、油煎品的过量摄入使发生胆石病的风险增高，动物油主要以饱和脂肪酸为主，过量摄入使血胆固醇升高，促进胆汁中胆固醇的饱和，故而促进胆石生成;而淡水鱼摄入则可能是胆石病的保护性因素，原因可能与鱼类富含不饱和脂肪酸有关。因此，增加不饱和脂肪酸的摄入量，减少饱和脂肪酸的摄入量，维持合适的比例，对于胆石病的预防和控制具有一定意义。另外研究 ［11］ 证明进食蔬菜与水果也是胆石病的独立的保护性因素;Schweisinger等 ［12］ 发现少量饮酒有预防胆囊结石发病的保护作用，机制可能与能降低胆固醇饱和度有关，但大量饮酒不能增加保护作用，反而适得其反。李月廷等 ［13］ 研究表明调味品胡椒中的有效成分胡椒碱具有抑制胆囊结石形成的作用，其机制可能与胡椒碱对于促成核因子APN（氨肽酶n）活性有显著的抑制作用有关。
3 细菌感染
长期以来，人们在研究中发现，胆色素结石中有较多的细菌成分，而在胆固醇结石中相对较少，因而许多学者认为胆色素结石和胆固醇结石有着不同的起源 ［14］ 。但近年来人们应用分子生物学技术，在胆固醇结石中也发现了细菌成分。王学军等 ［15］ 利用PCR技术对胆囊结石患者胆囊粘膜、结石扩增发现结果中大肠杆菌阳性率最高（32.14%），其次为铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌等，这与在体外胆汁中细菌培养结果相似 ［15］ ，说明在胆固醇结石形成过程中肠道细菌通过某种途径发挥了作用。可能有如下机制:（1）细菌可能通过产生的酶加速成核基质形成，或作为胆固醇结石中核巢参与成石，糖蛋白为主要的促成核物质 ［16］ ;（2）细菌感染明显促进葡萄糖醛酸酶（β-G）释放，使β-G活性增加，有利于胆红素钙沉淀;同时细菌感染产生大量氧自由基，从而促使超氧化物歧化酶（SOD）量明显增加，以清除过多的氧自由基，或细菌直接作用于外源性β-G或通过产生内毒素（1ps）激活和发挥细胞毒作用于中性白细胞、肝细胞、胆道上皮、刺激内源性β-G释放有关 ［17］ ，细菌通过其代谢产物β-G、SOD、1ps刺激糖蛋白的合成，有利于成石。另外研究 ［17］ 发现在胆囊结石中幽门螺旋杆菌（Hp）也有较高的阳性率（10.71%），已知Hp与急慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌有较密切的关系，但近来Hp与胆道疾病的关系也受到重视。曾经体外试验证明胆盐对螺旋杆菌有抑制作用，因而推测胆道系统不可能有螺杆菌存在，但1991年Hamminem首先报道胆汁发现耐胆汁螺杆菌，为螺杆菌在胆道中致病可能提供了依据，田志杰等 ［18］ 采用nested-PCR技术检测到胆囊结石患者胆石、胆汁、胆道粘膜16SrRNA基因，Hp平常寄存于胃窦部粘膜，提示螺杆菌可能是通过odˉdi括约肌逆流，或是通过门静脉入侵胆道，机制尚待明确。但也有学者 ［19］ 选取标本经需氧、厌氧、微需氧培养都未发现Hp的生长。推测Hp致病机制可能在胆道中感染破坏胆囊粘膜，但明确螺杆菌感染和其代谢产物是否通过一系列的病理变化在胆囊结石成因中的作用尚待进一步论证。此外，有研究 ［20］ 在胆囊粘膜及胆石中检测到了弯曲菌16Sr RNA基因，可能与胆囊结石形成相关，但具体机制与所起作用鲜见报道。
4 免疫学因素
研究显示，胆色素结石（PS）形成与免疫复合物（IC）有密切关系。冉崇福 ［21］ 等在兔胆色素结石中检出Ag及特异性IgG可以形成免疫复合物，而免疫复合物是色素结石的雏形，Ag-Ab亲和力是形成胆色素结石的力学机制之一，同时通过建立胆汁动态研究动物模型，发现PS形成过程中，胆汁血清中IC、IgG含量逐渐升高和CH50逐渐降低，并于第12～14d达到最高与最低，与该动物模型PS形成雏形的时间基本一致，进一步表明IC可能是PS形成的重要原因之一。另有学者 ［22］ 通过对照研究发现胆囊组织及胆囊胆汁中白细胞介素-2与胆囊胆固醇结石的形成密切相关，并在胆囊胆固醇结石的形成过程中起重要作用。细菌感染不仅可以直接影响结石形成，而且能激发人体免疫或代谢状态的改变，已知IgA、IgG、IgM是具有促胆汁胆固醇成核活性的糖蛋白，研究发现结石组胆囊粘膜细菌DNA阳性和DNA阴性的患者IgA、IgG、IgM有显著差异，而非结石组未见差异，推测细菌可能引起胆囊粘膜免疫球蛋白的分泌，间接参与细菌结石形成 ［23］ ，但如去除Ig蛋白，总促成核活性损失不足10%，提示Ig不是占主导地位的成核蛋 白 ［24］ 。
5 致石基因
胆石受蛋白质代谢及其脱氧核糖核酸的影响，受遗传学和生物化学规律的调控，近年来有关胆石病致石基因的研究较为深入。Moraga ［25］ 等发现致石基因广泛存在于智利土著人中，致石基因调节胆固醇在肝细胞中的运输，导致胆固醇过度分泌到胆汁中，引起胆汁胆固醇过饱和，胆固醇结晶形成，最终形成结石。含有过饱和胆固醇的胆汁是胆固醇沉淀的先决条件。胆汁中胆固醇的需要量和胆汁酸盐及卵磷脂的含量保持一定的比例。如果胆固醇含量过高或胆汁酸盐及卵磷脂的含量降低，破坏了它们之间的正常比例，就形成了“致石性胆
汁”。
5.1 影响胆固醇代谢的基因 ［5］
5.1.1 LDL受体及HMGCoA（β-羟-β-甲戊二酰辅酶A）还原酶 LDL受体活性增高，可使脂蛋白介导胆固醇转运至肝细菌增多;Hmgcoa还原酶为肝脏合成胆固醇的限速酶，如活性增高，则肝脏合成胆固醇增多，引起胆汁中胆固醇饱和度增高，研究 ［26］ 发现胆石症患者体内Hmgcoa还原酶LDL受体活性比一般人群高，推测可能由于基因水平的上调引起。
5.1.2 Sr-b1（β族清除受体） HDL是胆汁内胆固醇的主要来源，而胆固醇参与形成结石。Kozarsky ［27］ 等发现第一个在分子水平上确定的HDL受体Sr-b1，由于基因上调在胆管上皮的过度表达导致HDL过度吸引起胆汁中胆固醇浓度明显增高。
5.1.3 载脂蛋白B（ApoB）基因 研究 ［28］ 提示胆石病发生与ApoB基因XbaI、EcoRI位点多态性存在关联，X+和E-等位基因的变异影响脂质代谢，从而有利于胆石的形成，Xba I X+、EcoR I E-等位基因可能为胆石病的易感基因。
5.2 Lith基因 wang ［29］ 等采用数量性状定法对胆石易感基因小鼠57akx1/j和抗胆石症小鼠akr/j研究，首先报道Lith1基因，定位于小鼠2号染色体，1ammert ［30］ 等发现另2个Lith基因，分别是定位于小鼠17号染色体Lith3基因，定位于15号染色体的粘蛋白基因，wittenburgdeng ［31］ 通过动物模型研究，小鼠9号染色体上亦发现一个位点，通过基因之间的相互作用影响胆固醇结石的形成，命名为Lith5基因。胆石病的发生与多种因素有着密切关系，从胆石形成的原因和机制上着手进行研究，证实动物模型预防胆囊结石的可行性，建立可靠的数学模型，探索胆石病的易感基因，对于胆石病的诊断、治疗有着重要的意义。虽然我们还有很多的工作要做，但相信未来胆石病会是可以预防的疾病之一。
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作者单位:100032北京协和医院血管外科（ △ 基本外科，审校）
（收稿日期:2004-08-09）
（编辑晓 川）