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强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一种影响中轴骨骼，引起疼痛和进行性僵硬的慢性炎症性疾病。有学者称为血清阴性的脊柱关节病、关节粘连性脊柱炎、类风湿性脊柱炎、骨化性骨盆脊柱炎和关节僵硬性脊柱炎等。因为本症的临床表现形式和程度有很大的差异，极易漏诊。临床诊治难度较大。现将近几年的诊疗进展综述如下。
1 基础研究进展
1.1 IL-8在强直性脊柱炎活动期的表达与意义 IL-8是由多种细胞产生的趋化性细胞因子，对中性粒细胞具有趋化作用，可引导中性粒细胞变性及脱颗粒。是中性粒细胞激活和迁移的重要调节因子及进入损伤组织的重要介质，在损伤病理过程中具有重要作用 ［1］ 。许多细胞包括单核细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、内皮细胞、肝细胞、成纤维细胞、胶质细胞、星形细胞及软骨细胞等都可产生IL-8、TNF-α、IL-1β、内毒素和病毒等可诱导上述细胞产生IL-8。近年很多研究已经证明，在感染、创伤、缺氧、缺血以及自身免疫性疾病患者的血清或局部组织中可检测到高水平的IL-8，并且IL-8的升高与疾病的进展、转归有重要关联 ［2，3］ 。在风湿性疾病中，关于IL-8研究较多的主要是类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）和银屑病关节炎。当前不少研究已经提示，AS患者的炎性组织或活动期患者的外周血中可检测到多种细胞因子水平的提高。包括TNF-α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）和趋化因子，如MCP-1（monocyte chemoattractant protein-1）、SDF-1（stromal derived factor-1）等，这些细胞因子是AS的重要炎症介质，其水平与AS的发生、发展及疾病活动状况有明显关联 ［4］ 。研究结果提示，IL-8在活动期AS患者外周血单个核细胞（periph-eral blood mononuclear cells，PBMC）或关节液单个核细胞（syn-ovial fluid mononuclear cells，SFMC）中的表达均明显高于健康志愿者PBMC中的表达，关节滑膜细胞IL-8的表达水平在AS患者也明显高于膝关节外伤患者，说明IL-8有可能介导AS患者滑膜甚至其他受累组织炎症的发生和发展。
1.2 新易感基因的识别 TNF-α是一种多功能的非特异性细胞因子，在特异性和非特异性免疫应答中均发挥重要作用。它能够刺激细胞合成和分泌多种细胞因子，增加黏附分子表达和增强白细胞活性，辅助调节B细胞合成抗体。TNF-α基因位于6号染色体短臂，它与人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）基因紧密连锁，距离HLAⅠ类基因250kb。此炎症因子和类风湿性关节炎、银屑病、克隆病（Crohn disease）及系统性红斑狼疮（SLE）等自身免疫性疾病的发生和发展都有密切联系 ［5，6］ 。1995年，Braun等在AS患者的骶髂关节中检测到了TNF-α的表达，这提示此炎症因子在AS的致病过程中可能有重要作用。TNF-α的单克隆抗体Infliximab在临床应用中也取得了良好的疗效。通过对中国南方AS患者的TNF-α启动子序列扫描分析，发现第-850处的C→T多态位点的基因型以及等位基因在患者和正常人群中的分布表现出明显的差异。突变碱基携带者（T-carriers）在正常对照人群中出现频率为21.4%，而在AS患者中出现频率达到72.2%，在AS组及对照组间的分布差异具有统计学显著性。OR值为9.555，提示T等位基因的携带与AS的发生呈极强的正关联。此外，CT和TT基因型以及C，T等位基因的分布均与TX基因型在病例-对照组间的分布规律一致，提示-850位C→T的突变与AS发生有极强关联，此突变的等位基因T可能是AS发生的致病因素。1999年，Tiina等学者在研究TNF-α启动子功能时，通过凝胶阻滞实验发现，在启动子上-876到-845的区域是核转录因子的结合部位。经比对后发现，此寡核普酸片断的序列（GGGGACCCCC）与核转录因子NF-κB有相似的结合序列，并且通过细胞实验发现-863A的稀有突变下调了TNF-α的表达量。2003年，Jianping等学者通过寡聚核苷酸抑制实验证实-850的核苷酸位于NF-κB的结合位点之中 ［7］ 。这些研究结果表明-863～-850的寡核苷酸片断可能是TNF-α启动子上关键的转录调节元件，在此区域发生的突变可能影响TNF-α基因的表达。1.3 骨密度变化 骨质疏松是伴随AS的一种有明显放射学异常的合并症，以骨密度降低为主要标志，过去曾认为仅限于晚期AS患者 ［8］ ，最近的研究发现在本病早期即已出现明显的骨质疏松。伴随骨质疏松的一个严重并发症是脊柱骨折，并有一定的致死率和神经病学发病率。AS所致骨质疏松的发病机制不详，并存在一定争议。在骨代谢方面，既有认为骨生成降低（低骨钙素水平），也有认为骨吸收增加（高骨吸收指标水平） ［9］ 。正常情况下，骨生成和骨吸收代谢之间处于一种紧密的平衡状态，这种平衡调节机制的打破导致了骨生成和骨吸收速率的改变，影响了AS患者的骨量（对于年轻人可能影响峰值骨量），造成钙质丢失。局部或系统的免疫炎症反应可能抑制了成骨细胞活性，造成BGP水平降低，从而降低AS患者的骨沉积 ［10］ ;炎性反应也可能刺激了AS患者的破骨细胞活性，使骨吸收增加，而导致骨量减少。此外，由于AS患者脊柱运动功能受限、活动减少所致的废用性骨质疏松也是骨质疏松发展的一个重要因素 ［11］ 。
2 影像学研究进展
近来研究证明 ［12］ :（1）影像学检查在AS的诊断中至关重要。（2）CT、MRI较X线平片对AS的诊断能够提早1～2级，但X线平片是AS诊断中最常用、最重要的影像检查方法。（3）AS的影像学表现包括骶髂关节（sacroiliac joint，SIJ）改变、骨盆改变、脊柱改变等，其中骶髂关节改变对本病的诊断和早期诊断十分重要，骶髂关节的X线、CT、MRI检查在强直性脊柱炎诊断中的价值，文献多有报道，并已得到普遍认同。
2.1 X线平片
2.1.1 AS之SIJ炎的分级标准 1996年纽约制定的诊断标准 ［13］ 将SIJ炎分为5级，其分级如下:0级:正常;Ⅰ级:可疑异常;Ⅱ级:轻度异常，可见局限性侵蚀、硬化，但关节间隙无改变;Ⅲ级:明显异常，为中度或重度SIJ炎，有以下1项或1项以上改变:侵蚀、硬化、关节间隙增宽或狭窄、部分强直;Ⅳ级:严重异常，关节完全骨性强直。
2.1.2 SIJ炎的X线表现 （1）早期（0～Ⅱ级）。关节面的侵蚀（表现为关节面的毛糙、呈锯齿样改变）、囊变（囊性低密度骨质吸收）及关节软骨肿胀，同时伴有破坏区周围多形性关节软骨下轻度硬化和关节内小骨突或关节间小骨桥，关节间隙无异常。关节面的侵蚀和囊变主要累及SIJ中下部（滑膜部）髂骨侧，可能与该处关节软骨较薄弱，又属纤维软骨和滑膜附着等有关。关节面硬化及侵蚀病灶呈多发、局限性受累，其间仍有少部分关节面显示正常。（2）进展期（Ⅲ级）。病变表现为关节面的侵蚀和破坏较广泛，髂侧关节面的破坏和反应性硬化范围逐渐扩大，并累及骶侧面，髂侧较骶侧重，关节面明显硬化，关节间隙变窄，少数增宽，伴关节软骨下囊性变。（3）晚期（Ⅳ级）。滑膜部和韧带均受累，并且由于韧带骨化和骨桥形成，致使关节形成骨性强直，表现为关节间隙变窄、消失，关节面模糊不清。但SIJ骨炎硬化带消失，这可能因病变发展停止、骨炎浸润消退或因骨质稀疏、骨量减少二者互为作用所致。而且髂骨嵴骨炎仍可保留，有的学者提出病变晚期更为明显，这可能因本病常发生于有坚强韧带和肌腱附着处，髂骨嵴和耻坐骨支有坚强韧带插入，与椎体韧带骨化的病理基础一致有关，但其发生机制未明确。
2.1.3 X线平片的诊断价值 需要指出，AS的传统影像诊断方法是SIJ正斜位片和腰椎正侧位片，但只有这些资料，有时会造成诊断和鉴别诊断的力度不够、证据不足，还应再增加其他部位的X线检查（如髋关节、胸椎甚至颈椎），以便全面观察，获得更多能够准确诊断AS的资料。X线平片对Ⅱ级以上的典型SIJ炎诊断较易，但对Ⅱ级和Ⅱ级以下的早期SIJ炎，由于技术条件、盆腔内组织干扰、阅片者经验等因素的影响使诊断比较困难，容易造成AS的漏诊。
2.2 CT CT检查广泛应用于临床，它能清晰显示SIJ关节间隙，便于测量，对判定SIJ间隙有无增宽、狭窄、强直或部分强直有独到之处;透视CT检查比常规X线检查能提供更多的信息，如软骨下囊性变和骨皮质中断以及轻微的软骨下侵蚀等，有利于发现SIJ的早期改变和更准确的分级 ［14］ 。CT具有分辨率高、层面无干扰及观察效果好的特点，因此可弥补X线检查诸多因素干扰的不足之处，为早期诊断提供可靠的依据。
2.2.1 正常SIJ的CT表现 SIJ在30岁左右两侧对称，30岁以后可不对称，40岁以后，如前下部滑膜部间隙出现局限性狭窄，则可视为“正常”表现。髂侧骨皮质左右对称，但不均匀，前部稍厚，向后略呈楔形逐渐变薄;骶侧皮质两侧对称且前后基本均一，但较髂侧薄。有时正常人可出现关节面不清晰，多见于髂侧滑膜部与韧带部移行区，厚层扫描时尤为多见，可能与韧带附着和部分容积效应有关，尚不宜 单独将此作为诊断早期SIJ炎的依据。还有报道指出，关节间隙的局限性狭窄和轻度骨皮质增厚（尤其是前髂部）单独存在时，不宜作为诊断依据，而关节面的侵蚀应视为诊断早期SIJ炎的重要条件。
2.2.2 SIJ炎的CT表现 （1）早期（CT表现均为Ⅰ和Ⅱ级）:①双侧SIJ对称性受累，文献报道11.4%的病例初期仅发生于一侧SIJ，对侧关节在几个月或1年以内相继发生;②骨性关节面毛糙、皮质白线消失;③骨性关节面皮质中断;④关节面下微小囊变;⑤SIJ髂骨面轻度硬化。（2）进展期（CT表现多为Ⅲ级）:①SIJ关节面不光整，局部呈锯齿状或毛刷样改变;②SIJ关节面下小囊状骨质破坏;③关节面周围明显增生硬化。以上三项为关节面下骨侵蚀表现，与早期所见相比，累及范围更大，程度更重，均同时累及双侧SIJ，且髂骨和骶骨关节面均受累及，但髂骨关节面受累常更为严重。关节面周围的增生硬化更为明显;④关节间隙假性增宽:关节下方滑膜部间隙>5mm;⑤关节间隙不规则狭窄:关节下方滑膜部<2mm;⑥关节间隙不规则真空。（3）晚期（CT表现均为Ⅳ级）:①韧带骨化;②关节骨性强直、关节间隙消失;③明显骨质疏松、硬化。
2.2.3 CT的诊断价值 CT较常规X线能更清楚地显示SIJ解剖结构、较多地发现细小改变和更准确的显示病变范围，还可用于观察治疗效果，对需观察病变演变及评价疗效者，则不失为一种理想的检查手段。但是，AS青年患者并不首先累及SIJ，而在X线片及CT上均表现为阴性，还有少数早期患者CT可能呈阴性。另外，CT也存在使用技术和阅片经验的问题。
2.3 MRI
2.3.1 正常SIJ的MRI的表现 ［15］ MRI可显示正常SIJ软骨，表现为:正常SIJ中等信号的关节软骨和髂、骶两侧低信号关节骨皮质构成了其MR基本表现，即“低信号、中等信号、低信号”的三层平行线状结构，其特点是各层线状影的信号、粗细大体上连续、均匀。T1WI，T2WI表现为信息连续或不连续的中等强度信号。MR的SIJ斜冠状像的背侧层面由于关节后缘凹凸不平，易出现关节破坏的假象。鉴别要点是骶髂间隙内为各序列均呈高信号的脂肪结构，且与背侧韧带间脂肪相续。关节旁骨髓表现:一般SIJ旁骨髓信号较均匀，T1WI、T2WI信号较高，T2WI、SPIR或STIR信号低。关节旁骨质（髓）信号不均匀由骨髓脂肪沉积和骨质硬化引起。骨髓脂肪沉积于关节周围骨髓内，T1WI、T2WI均为高信号，压脂像SPIR或STIR为低信号，呈小条片状。骨质硬化位于关节两侧的骨板下（多为髂侧），各序列均为低信号。DMRI:正常SIJ未见关节及其周围骨髓强化。斜冠状像的背侧层面由于关节后缘凹凸不平，易出现关节破坏的假象。鉴别要点是骶髂间隙内为各序列均呈高信号的脂肪结构，且与背侧韧带间脂肪相续。关节旁骨髓表现:一般SIJ旁骨髓信号较均匀，T1WI、T2WI信号较高，T2WI、SPIR或STIR信号低。关节旁骨质（髓）信号不均匀由骨髓脂肪沉积和骨质硬化引起。骨髓脂肪沉积于关节周围骨髓内，T1WI、T2WI均为高信号，压脂像SPIR或STIR为低信号，呈小条片状。骨质硬化位于关节两侧的骨板下（多为髂侧），各序列均为低信号。DMRI:正常SIJ未见关节及其周围骨髓强化。
2.3.2 SIJ炎MRI表现 ［15］ MRI可显示SIJ的关节软骨异常、骨质侵蚀、骨质硬化、骨髓内水肿和脂肪沉积等改变，现分述如下:（1）SIJ软骨异常:SIJ软骨异常是SIJ炎的早期改变，表现为“三层”结构不同程度的破坏。软骨线影增粗、扭曲，皮质中断、凹陷，而且二者的部位往往是一致的。这种软骨区的形态改变可作为判断关节软骨破坏的可靠征象。软骨异常改变为血管翳或滑膜增生的肉芽组织所致，与SIJ炎的病理改变一致。（2）SIJ炎骨髓内水肿:关节旁水肿位于关节周围的髓腔内，以髂骨侧略多见。T1WI为低信号，SPIR或STIR、T2WI为高信号，呈局限，小片状（轻度）或弥漫或大片状。SIJ炎骨髓内水肿病变的机制尚不完全清楚，但这种关节旁骨髓内水肿的出现，直接或间接地提示有炎症的活动。（3）SIJ骨髓内脂肪沉积:SIJ骨髓内脂肪沉积、骨质硬化表现与正常组相似，仅部分脂肪沉积呈大片状，有别于正常组织的小条片状。脂肪沉积、骨质硬化与SIJ的强化、CT级别无关。骨髓内脂肪沉积有学者认为是炎性病变或炎性后期改变，也有学者认为可属正常变异的范畴 ［16］ 。
2.3.3 MRI的诊断价值 由于MRI能明确放射学0级、Ⅰ级SIJ是否存在炎症，从而达到在SIJ形态学变化出现之前作出炎症的诊断，有可能在达到纽约修订标准之前作出AS的诊断。但在观察SIJ骨皮质的侵蚀破坏及SIJ炎分级方面MRI反而不如CT敏感。
3 治疗方面的进展
3.1 核素
3.1.1 核素治疗的原理 ［17］ AS核素治疗分全身核素应用和关节腔内局部核素应用2种方法，后者又称放射性滑膜切除术。全身核素应用的原理是将放射性核素经静脉注入人体内，利用核素发出的射线（主要是α射线，有时含少许γ射线）进行适当的全身性辐照，通过作用于免疫系统和炎症反应的局部来抑制机体异常的免疫反应，从而达到缓解疼痛、阻止硬化、改善脊柱活动度的目的。局部核素应用的原理是将放射性核素注入关节腔内，使之均匀分布在滑膜表面，利用核素发射出β射线，抑制滑膜中的炎性细胞增生，去除或减轻滑膜炎症，使病变的滑膜变性、纤维化直至坏死，同时减少软骨和骨质的破坏。
3.1.2 核素治疗的适应证 ［17］ 全身核素应用的适应证为X线检查提示一个部位以上的脊柱硬化，加上下列两条中的一条:（1）经6个月以上合理的镇痛和物理治疗仍有持续或逐渐加重的疼痛和活动受限;（2）急性期反应物升高（C反应蛋白>10mg/L）。除外下列情形:单纯骶髂关节受累;主要是外周关节受累;病程晚期全部脊柱已强直;NSAIDs和物理治疗疗效满意。目前常用的核素是 224 镭和 153 钐等。关节腔内局部核素应用的原则:在关节腔内应用核素后炎性滑液恢复正常，滑膜炎症终止。其主要适应证是关节慢性滑膜炎。AS外周关节受累出现明显的滑膜炎症，在常规治疗无效时可考虑使用。常用的核素有 153 钐、 32 磷、 90 钇、 186 铼、 169 铒等。
3.2 新发现对AS有治疗作用的药物 ［18］
3.2.1 可溶性TNF-α受体 Etanercept（商品名:Enbrel）是一种完全人化的可溶性TNF-α受体二聚体融合蛋白，接受 Etanercept治疗的难治性AS患者多数症状明显改善，86%患者出现磁共振影像学证实的脊柱与外周关节炎症病变减轻或消失。通过对40例AS患者随机分为Etanercept组和安慰剂组，前者皮下注射25mg，2次/周，共4个月。结果发现Etanercept组80%出现临床改善。由于TNF-α是人体自然免疫反应中的一个重要成分，过度抑制会使人体出现免疫缺损而出现不良反应。
3.2.2 抗TNF-α单克隆抗体 Infiximab（商品名:Remi-cade）可与人TNF-α特异性结合，不抑制TNF-β的活性。临床观察显示，Infiximab对活动性AS患者非常有效。鉴于本药有可能导致严重不良反应，建议仅在较大的风湿病研究中心使用。
3.2.3 反应停（Thalidomide，沙利度胺） 反应停能抑制活化单核细胞产生的TNF-α，也能协同刺激人T淋巴细胞、辅助T细胞应答，抑制血管形成和黏附分子活性。临床上利用其抑制TNF-α的特点治疗多种疾病，感染性疾病、恶性疾病和AS，减轻患者的发热、疲乏、肌无力、体重下降等TNF-α症状。在使用中要求医师对其不良反应有足够的认识，并严格服从有关规定。建议本药不用于尚未生育的男性患者。
3.3 手术
3.3.1 AS并发脊柱骨折的治疗 关于本病早期治疗的文献多推荐保守治疗。但近来研究认为 ［19］ :对于强直性脊柱炎合并脊柱骨折的患者，只要患者身体条件允许，可行手术治疗。（1）AS颈椎骨折的治疗:由于AS颈椎骨折多为不稳定骨折，常并发脊髓损伤，因此一旦确定诊断，在转运及护送途中应密切注意患者的体位，可靠地固定骨折部位，否则可能引起严重的后果。（2）AS胸腰椎骨折的治疗:正常脊柱后凸的顶点位于T 7 ，AS患者的共同特点是后凸的顶点逐渐向远端移位至胸腰椎结合部，此处成为杠杆上两条长力的支点，一端是胸椎和肋骨胸廓，另一端是腰椎和骨盆。后凸的增大使胸腰椎结合部所受的应力增加，故AS胸腰段骨折与一般的胸腰段骨折不同，容易出现骨折不愈合及假关节形成。正因为脊柱生物力学的上述变化，加之骨折的上、下端均已骨性融合，脊柱的活动集中于骨折处且骨折又多累及三柱，属不稳定骨折;加之胸腰段所受应力远远大于颈椎。因此，与一般的胸腰椎骨折不同，AS胸腰椎骨折对融合及稳定的要求更高。多数学者主张对于三柱骨折及假关节形成的病例，应行360°融合 ［20］ 。内固定对于AS胸腰椎骨折也是必需的。为了减少内固定物所承受的应力，同时避免因骨质疏松引起的内固定物松动，有学者主张，对于使用后方固定者，固定的范围不应仅局限于骨折的间隙，而应向上、下各延伸1～2个节段。
3.3.2 脊柱后凸畸形的手术治疗 自1945年Smith-pter-son等报道脊柱后方截骨治疗脊柱后凸畸形以来，楔形截骨术已大量用于临床。目前有学者主张 ［21］ 采用分段测量矢状面不同部位角度，并根据颏眉垂线角来确定截骨角度，采用多节段经椎弓根椎体截骨的方法手术治疗。在内固定方法上采用椎弓根钉棒系统固定，固定节段选择“跳跃式”固定。即间隔置钉，在截骨平面上、下各一个节段固定，与截骨形成“钉—截骨—钉—截骨……”形式。这种截骨固定方式的设计建立在无张力固定原则的基础上，对于截骨后脊椎重新排列的脊柱应用椎弓根钉棒系统给予加压固定，对脊柱三柱均产生固定作用，既有轴向加压，又可防止位移，而且易于操作，稳定性好。
3.3.3 强直性脊柱炎髋关节病变晚期的手术治疗 ［22］ 强直性脊柱炎患者发病年龄为15～20岁，髋关节可出现严重的侵蚀和骨化，造成髋关节强直。AS严重髋关节畸形的手术治疗一直是髋关节外科的一个重要组成部分，施行全髋关节置换术是目前公认的有效的改善关节功能的方法。AS中晚期常造成髋关节骨性强直、严重屈曲畸形、多关节受累、骨质疏松等，使其有别于其他髋关节的疾患，疗效亦不如一般髋关节骨关节炎患者行全髋关节置换术的疗效好。现代技术已经极大延长了人工关节的使用寿命，即使术后仅得到有限的关节活动，也能使患者感到大为方便，并减轻患者的社会心理压力。对这类患者应放宽年龄限制，提早行全髋关节置换术。由于强直性脊柱炎合并关节疾患常伴有关节屈曲畸形、软组织挛缩和骨质疏松，术后的功能锻炼尤为重要，应强调:（1）制定切实可行的康复计划，手术后第3天开始直至术后3个月;（2）全面的康复训练，包括被动活动、主动活动、CPM机的应用，肌力的恢复性训练以及髋、膝、踝三关节协调性锻炼及正常步态练习;（3）避免引起髋关节脱位的动作，术后早期双下肢保持外展30°中立位，术后6个月内避免做导致下肢内收、内旋的动作，屈髋动作应循序渐进;（4）由于AS伴发骨质疏松容易导致术后早期人工假体松动，主张术后4周开始部分负重锻炼，半年内逐渐过渡到完全负重，并定期复查，同时行适当的抗骨质疏松治疗。
4 小结
应当指出，经过广大医疗科技人员的共同努力，关于强直性脊柱炎的诊疗已取得了长足进步。但目前仍然存在诸多问题，如缺乏公认的试验模型，对本病的所谓“难治性”、“持续活动性”等概念缺乏统一认识等。还有待于学者进一步钻研尝试。
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作者单位:1 273206山东济宁，泗水县第二人民医院
2 271000山东泰安，泰山医学院附属医院骨科
（编辑:新 竹）