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【摘要】 肝癌患者在肝移植围手术期术前施行经肝动脉栓塞化疗（HACE）可以防治肝移植期间的肿瘤进展，提高肝移植手术成功率；且对较大的肿瘤可起到延缓生长，增加肝移植或肝切除手术机会，提高肝癌患者生存质量，同时延长无病生存期。肝移植术后辅助化疗作为消灭微小转移灶的一种手段已被应用于临床治疗观察，对改善肝癌患者肝移植后的生存率可能有效，亦有可能推迟肿瘤复发。因此，认为辅助化疗是一种安全、可行的治疗方法，但就其治疗效果还有待于大规模、多中心、前瞻性的随机对照研究验证。
【关键词】 肝移植；肝肿瘤；围手术期；化疗药与栓塞疗法
原发性肝癌(简称肝癌)是常见的恶性肿瘤，死亡率为20.40/10万，在农村仅次于胃癌，在城市仅于肺癌［1］，其生物学特性是高侵袭转移，该病进展快，死亡率高，几乎所有肝癌患者最终死因均为侵袭转移所致，目前治疗肝癌手段仍是手术切除，但大多数患者因中晚期而失去手术切除机会。20世纪80年代以来，肝移植不仅已成为良性末期肝病的唯一治疗选择，而且亦成为治疗肝癌的一个手段。回顾性研究发现无论是肝移植及肝脏肿瘤切除术，都仍有一定的复发率。肿瘤的大小、分期及组织学类型均影响肝移植预后。较高的复发率仍然是肝移植治疗晚期肝癌的隐患［2］。为此，近年来许多学者对肝移植患者在围手术期选配了新的辅助化疗方案，旨在降低术后复发率并达到延长生存期的目的，现仅就1998年以来重点文献综述如下。
1 肝癌患者在肝移植术前施行化疗的意义
肝癌患者施行全身化疗效果差，不良反应大，早已被公认，而对肝癌患者术前经肝动脉栓塞化疗(hepatic artery chemoembolization,HACE)，这在等待供体期间控制肿瘤进展具有重要意义，但在改善复发率和延长生存期上结论并不一致。Harnois等［3］对27例合并肝硬化的小肝癌患者术前施行HACE辅助治疗，其结果是1年和2年无瘤生存率分别为91%和84%，HACE治疗的耐受性亦良好。
进入20世纪90年代末期人们将新辅助化疗由全身化疗转向经HACE以来，虽然化疗药物的选择各有不同，但在HACE对肝癌的降期、缩小肿瘤和全身影响上占明显优势。Wall［4］对5个肝移植联合新辅助化疗治疗早期肝癌的临床研究进行总结和分析，发现新辅助化疗经HACE虽然能够使肿瘤缩小或部分坏死，但对改善早期肝癌肝移植后的生存率并没有意义，其5年生存率与术前未行HACE的病例相似。但对早期肝癌肝移植围手术期联合新辅助化疗可获得4年生存率达71%～79%，且能达到与良性肝脏疾病施行肝移植治疗的良好结果。由此认为，对早期肝癌患者施行肝移植术前不用HACE亦能够获得很好的长期生存率。但对部分大肝癌等待肝移植时间较长，在围手术期应用HACE对抑制肝肿瘤继续增长具有一定意义。
Llovet等［5］观察等待肝移植未施行HACE预防治疗的患者，由于肿瘤进展有近1/4患者不能进行肝移植治疗，因此HACE的真正意义可能是预防等待肝移植期间的肿瘤进展，增加肝移植手术率；对较大的肿瘤起到降期作用，增加肝移植或肝切除手术机会，同时增加无病生存期，但对总生存期的影响尚缺乏足够的证据。
Wong等［6］总结了7项肝移植前经HACE的试验研究。发现小肝癌病例术前经HACE治疗和未行治疗组比较4年生存率差异无显著意义。但经HACE治疗肿瘤降期的中晚期肝癌病例生存率较没有降期病例或没有经HACE治疗的病例效果好，其5年生存率的差异有显著性意义。因此，HACE本身对改善小肝癌的生存率可能是没必要的，但可对部分肝癌达到降期的作用，这在等待肝移植期间控制了肿瘤的发展，增加肝移植的机会，提高中晚期患者5年生存率，对选择可否通过肝移植受益的患者也有一定帮助。一个前瞻性研究［7］表明：HACE在等待肝移植过程中可有效地预防肿瘤进展，并能缩小肿瘤增长，但在晚期肝癌患者中并没有表现出对其生存期的明显影响。
2 肝癌患者在肝移植术后施行化疗的意义
许多学者经临床观察发现，肝移植治疗中晚期肝癌复发率高，并直接影响长期生存率。因此，控制复发转移与改善生存期已成为当务之急，除了严格肝移植适应证外，选择肝移植患者施行有效的围手术期辅助化疗，以消灭术前未发现的微小转移灶、术中手术操作引起的肿瘤播散以及术后微小转移灶。所以术前、术中及术后应用HACE或全身化疗都可试用，尤其是术后早期使用更是必需的。Cherqui［8］对临床病例进行6项研究，结果表明肝移植术后辅助化疗能显著延长生存期，提高肝癌患者生存质量。几乎所有在术前术后应用HACE及全身化疗的学者均报道较对照组可以明显改善生存率，3年生存率达50%～60%，5年生存率为40%～50%。经临床观察化疗在大多数患者中通常耐受性良好，对较严重的粒细胞减少，可应用粒细胞集落刺激因子及白细胞介素治疗可获得一定的疗效。肝移植术前术后进行化疗可延长接受肝移植治疗晚期肝癌患者的生存期，并可推迟肿瘤复发的可能性。Reyes等［9］对31例肝恶性肿瘤的儿童在围手术期进行了手术前后辅助化疗。结果是经肝移植联合化疗，达到了临床治愈。Roayaie等［10］对43例中晚期不可切除的肝癌患者施行肝移植联合HACE治疗，治疗组中位总生存期比未治疗组患者总生存期明显延长［分别为（49.9±10.42)个月及(6.83±1.34)个月］，5年总生存率分别为44%。结论认为肝癌直径≥5cm患者肝移植后经过辅助化疗能够达到长期生存。但由于笔者观察病例数尚少，故有待于集大规模与多中心及前瞻性的随机对照研究才能获得可信的依据。
3 肝癌患者围手术期应用化疗药物的选择及其研究现状
目前治疗肝癌的化疗药物最常用的是阿霉素(ADM)，全身治疗有效率可达15%～20%。5-氟尿嘧啶(5-FU)、卡铂或顺铂(CDDP)、丝裂霉素(MMC)等药物常与阿霉素联用。Gomet等［11］报道，近期发现DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂依立替康(CPT-11)，对肝癌有一定疗效，肝功能正常患者可承受较大剂量，毒性可以耐受。吉西他滨单药治疗肝癌的缓解率可达17.8%，中位生存期为18.7周［12］，是一个有前途的药物。近年来发现氟尿嘧啶衍生物卡莫氟、氟尿嘧啶脱氧核苷及希罗达对肝细胞癌也有抗肿瘤活性［13］，目前已有多家医院试用以下几种新的抗癌药物如紫杉醇、多西紫杉醇、草酸铂经HACE对肝癌也有一定治疗作用，但目前由于缺乏大量病例资料，故认为有关药效报道仍需要进一步研究和临床观察验证。
肝移植围手术期应用HACE治疗肝癌联合用药有效率可达20%～35%。EPI联合VP-16及MTX、5-FU联合顺铂(DDP)、IFNα-2b缓解率较高(39%～46.7%)，毒副作用亦可耐受，并可证实能改善生存期。吉西他滨与阿霉素或DDP联合治疗肝癌的临床研究中已显示出满意的前景。肝动脉灌注吉西他滨治疗肝癌，缓解率可达35.2%。
在肝移植治疗肝癌的围手术期中辅助化疗以ADM+CDDP、ADM+5-FU、ADM+CDDP+5-FU最常用。许多学者认为术前新辅助化疗不必特别考虑肝脏毒性等情况，但在肝移植术后辅助化疗由于移植术后需要长期应用免疫抑制剂，故在选择药物及药物剂量时应相对减少。IFN-α在联合化疗治疗肝癌时能获得较好的疗效，但在肝移植术后为避免其增加排斥反应故应停用为妥。
迄今在临床对肝癌肝移植术后应用辅助化疗的用药还没有较大规模的前瞻性随机对照研究。由此看出进一步的研究方向除了不断发现疗效好、副作用小的新药外，还应认真的检验新药的临床疗效，经典药物的联合化疗、新药与老药的联合化疗以及新药与新药联合应用的临床疗效试验，目前对提高肝癌经HACE治疗的疗效及肝移植治疗肝癌的疗效与尽早发现最好的化疗方案，已成为当今肿瘤学界治疗肝肿瘤研究的一项重要课题。
4 展望
综上所述，目前在国内外已被公认肝移植对某些肝癌患者是一种有效的治疗方法。作为肝移植围手术期选用新辅助化疗和施行HACE对早期肝癌移植治疗中作用较小，但在等待肝移植期间可作为预防肿瘤进展的治疗手段，并有利于增加手术治愈的机会。临床医师对中晚期的肝癌患者术前应用新辅助治疗(以HACE为多)能够使肿瘤降期或引起肿瘤明显坏死，增加肝移植手术机会，术后应根据患者身体状况选择疗效好、副作用小的化疗药适当进行全身化疗，有利于提高患者生存率，降低肿瘤的复发率，并能延长生存期。
随着化疗药物的研究与发展，无疑对肝移植治疗肝癌的围手术期辅助化疗也会有更多的新认识，新的化疗药物的研究及新的化疗方案也会层出不穷，肝移植围手术期联合辅助化疗已成为肝癌治疗的一个新方向。但目前临床尚缺乏大规模与多中心及前瞻性的随机对照研究来指导肝移植前后最佳治疗方案的选择。展望未来深信不久将会填补这项空白。
【参考文献】
1 中华人民共和国卫生部.1995年中国卫生统计提要.北京：中华人民共和国卫生部，1995，73.
2 Lerut JP,Donataccio M,Ciccarelli O,et al.Liver transplantation and HBsAg-positive postnecrotic cirrhosis:adequate immunoprophyaxis and delta virus co-infection as the significant determinants of long term prognosis.J Hepatol,1999,4:706.
3 Hamois DM, Steers J, Andrews JC, et al. Preoperative hepatic artery chemoembolization followed by orthotopic liver transplantation for hepatocellular carcinoma.Liver Transpl Surg,1999,5(3):192-199.
4 Wall WJ.Liver transplantation for hepatic and biliary malignancy.Semin Liver Dis,2000,20(4):425-436.
5 Llovet JM,Fuster J,Bruix J.Intention-to treat analysis of surgical treatment for early hepatocellular carcinoma:resection versus transplantation.Hepatology,1999,30(6):1434-1440.
6 Wong LL.Current status of liver transplantation for hepatocellular cancer.Am J Surg,2002,183(3):309-316.
7 Graziadei IW,Sandmueller H,Waldenberger P,et al.Chemoe-mbolization followed by liver transplantation for hepatocellular carcinoma impedes tumor progression while on the waiting list and leads to excellent outcome.Live Transpl,2003,9(6):557-563.
8 Cherqui D.Role of adjuvant treatment in liver transplantation for advanced hepatocellular carcinoma.J Hepatobiliary Pancreat Surg,1998,5(1):35-40.
9 Reyes JD,Carr B,Dvorchik I,et al.Liver transplantation and chemotherapy for hepatoblastoma and hepatocellular cancer in childhood and adolescence.J Pediatr,2000,136(6):795-804.
10 Roayaie S,Frischer JS,Emre SH,et al.Long-term results with multimodal adjuvant therapy and liver transplantation for the treatment of hepatocellular carcinomas lager than 5 centimeters.Ann Surg,2002,235(4):533-539.
11 Gomet JM,Azoulay D,Duclos VJC,et al.Complete remission of unresectable hepatocellular carcinoma on healthy live by the combination of aggressive surgery and high-dose-intensity chemotherapy by CPT-11.Anticancer Drugs,2000,11(8):649-952.
12 Yang TS,Lin YC,Chen JS,et al.Phase Ⅱ study of gemcitabine in patients with advanced hepatocellular carcinoma.Cancer,2000,89(4):750-756.
13 Focan C,Levi F,Kreutz F,et al.Continuous delivery of venous 5-fluorouracil and arterial 5-fluorodeoxyuridine for hepatic metastases from colorectal cancer:feasibility and tolerance in a randomized phase Ⅱ trial comparing flat versus chronomodulated infusion.Anticancer Drugs,1999,10(4):385-392.
作者单位： 250031 山东济南，解放军第456中心医院
(编辑：子 涵)