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【摘要】 目的 探讨肝内胆管结石并发肝胆管癌的诊断和治疗。方法 回顾性分析1994年1月～2004年12月我院14例肝内胆管结石并发肝胆管癌患者的临床资料，并对其诊断、治疗和预后进行总结。结果 14例肝胆管癌的发生率占同期肝内胆管结石患者的2.1%(14/660)，均经手术治疗；术前诊断率为42.9%（6/14），术中诊断率为100%；根治性手术率28.6%（4/14），获随访4例，平均生存18个月；姑息性手术率71.4%（10/14），获随访4例，平均生存4个月。结论 必须警惕肝内胆管结石并发肝胆管癌的可能，提高肝内胆管结石并发肝胆管癌疗效的关键是早期诊断，争取根治性手术。
【关键词】 胆管癌；胆管结石
Hepatolithiasis associated with hepatocholangiocarcinoma
LIN Qing, CHEN Ru-fu, ZHOU Quan-bo.
Department of Hepatobiliary Surgery,The Second Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University, Guangzhou 510120，China
【Abstract】 Objective To analyze the diagnosis and treatment of hepatolithiasis associated with hepatocholangiocarcinoma.Methods Between 1994 and 2004, a total of 14 hepatocholangiocarcinoma patients with definite history of hepatolithiasis were treated surgically in our hospital. The diagnosis,treatment and prognosis of this clinical entity were retrospectively analyzed.Results Hepatocholangiocarcinoma occurred in 2.1% of patients with hepatolithiasis in this group. All patients underwent laparotomy, with diagnosis established preoperatively in 6(42.9%) cases and intraoperative diagnosis was missed in no case. Radical resection were performed in only 4 cases which average survival time was about 18 months. Ten cases were subjected to palliactive operations and the average survival time was about 4 months.Conclusion Hepatocholangiocarcinoma may develop in patients with a history of hepatolithiasis. The key to improve the therapeutic effectiveness is early diagnosis and striving for radical operation.
【Key words】 cholangiocarcinoma; cholelithiasis
胆管癌的病因尚未完全明确，肝胆管结石的刺激及继发感染是胆管癌发生的重要因素之一。肝内胆管结石在我国是较为常见的疾病，在我国长期肝内胆管结石并发周围型胆管癌的发病率为3.6%～10%［1］。我们分析了我院1994年1月～2004年12月收治的660例肝内胆管结石患者的临床资料,其中并发周围型胆管癌14例,其发生率为2.1%。同时收治肝胆管癌共61例，肝胆管结石伴发率为23.0%。现对该病总结分析如下。
1 临床资料
1.1 一般资料 我院1994年1月～2004年12月收治的660例肝内胆管结石患者,其中并发周围型胆管癌14例，其中男6例，女8例。年龄30～71岁，平均53.4岁。病程3个月～20年，平均6.6年。既往有胆道手术史的有3例，都是一次手术史，包括胆囊切除、胆总管切开取石等手术。
所有病例都有不同程度腹痛，另发热3例，黄疸4例，部分有肿瘤相关表现，其中右上腹部包块2例，消瘦9例。另有乙肝病史1例，甲肝病史1例。无重症胆管炎病例。
1.2 实验室检查 所有病例均有AKP、γ-GT升高；ALT升高7例，其中1例302u/L，余6例均<200u/L；血清白蛋白下降1例；术前测定血CEA、CA199、AFP及CA125共8例，有3例CEA和CA199均增高，另1例CA199单独增高并>500u/L；1例AFP增高，无一例CA125增高。
1.3 影像学及内镜检查 所有病例术前均行B超检查，CT检查5例，另有3例行磁共振胰胆管成像（MRCP）检查。均有显示肝内胆管结石；显示并发胆管癌者，B超示4例阳性；CT示3例阳性，其中B超检查阴性者1例；MRCP示1例阳性，但B超阴性。术中胆道镜1例，显示肝内胆管结石，未见肿瘤。
1.4 手术情况及术后治疗 所有病例都行手术治疗，术中均发现肝肿瘤，并都可行姑息性或根治性肿瘤切除、胆总管或肝管空肠吻合手术。左肝6例：2例行左半肝切除加肝门淋巴结清扫，其中1例术前黄疸，术后右肝内残留结石及黄疸，6个月后复查无结石；3例行左外叶切除；1例肿瘤位于尾状叶，行左外叶及尾叶切除。右肝8例：肝叶切除4例；右半肝切除加肝门淋巴结清扫2例；1例右后叶肿瘤姑息切除，2个月后发现右肝多发占位；1例右叶肿瘤与右肾，结肠肝曲粘连，予以一并切除，术后并发右胸腔积液，右膈下积液及不完全性肠梗阻。有2例病人手术后复查过程中行5-FU全身化疗，其他病人未进行化疗和放疗。
1.5 病理 所有病例均无术前或术中穿刺活检或快速冰冻病理检查。手术后病理结果胆管细胞癌12例，其中高分化5例，中分化5例，低分化2例。另外，肝内胆管乳头状腺癌1例，肝内胆管黏液腺癌1例。
1.6 结果 本组得到随访8例，目前尚有2例存活，未有生存超过2年者。其中有6例死亡，大部分在出院后1年内死亡。其原因都是肿瘤复发或姑息手术后肿瘤进展。
2 讨论
2.1 肝内胆管结石并发肝胆管癌的病理 我国是肝胆管结石的高发地区，近年来胆管癌的发病率也似有上升的趋势，肝内胆管结石与周围型胆管癌发生的关系受到了越来越多的关注。对肝内胆管结石伴发周围型胆管癌的发病机制一般认为是肝胆管结石对胆管壁的长期机械刺激以及所引起的慢性胆道感染和胆汁滞留等因素导致胆管壁的慢性增生性炎症，继而引起胆管黏膜上皮的不典型增生［2］。病理学的观察分析发现，胆管黏膜上皮的不典型增生有逐渐移行成腺癌的现象。经过测定不同级别的胆管癌和胆管结石伴发黏膜上皮不典型增生的细胞DNA含量，发现细胞DNA含量随胆管上皮的分化程度的降低而升高，其中不典型增生和高分化腺癌细胞的DNA含量无显著性差别。这些都说明肝胆管结石所致的胆管黏膜上皮的不典型增生是胆管癌的癌前病变。由于对一些不含有结石的已手术胆管或其他原因所致的慢性胆道感染和胆汁淤积的病例研究，发现可以并发胆管癌。可能慢性胆道感染和胆汁淤积是周围型胆管癌的各种病因（如肝内胆管结石、华支睾吸虫、先天性胆管囊性扩张症等）与慢性胆管炎、胆管黏膜上皮的不典型增生和胆管癌的中间阶段。国内外的临床资料以及本组病例资料表明，到发现肝胆管癌多数病人有10年以上的胆道病史。而有研究表明肝胆管结石的上皮细胞中，癌基因与抑癌基因全部激活，控制细胞生长的基因表达处于不稳定的状态，而DNA损伤修复的过程没有能够有效的激活。这样的累积可以使正常的胆管上皮细胞转化成肿瘤细胞［3～5］。这些资料显示，肝胆管结石到肝胆管癌可能是一个慢性的阶梯式的演变过程。
2.2 肝内胆管结石并发肝胆管癌的诊断 目前肝内胆管结石并发周围型胆管癌的手术前早期诊断仍然比较困难。这是由于该病缺乏特征性的临床症状、体征、生化酶学改变、肿瘤标记物。影像学的诊断受到结石的强回声和胆管炎、肝脓肿的影响难以发现肿瘤病变。多数病人的诊断仍然要靠手术中检查。在临床上，对于有长期反复的，特别有10年以上的胆道病史的病人应该提高警惕。特别要注意合并有肿瘤相关症状的病人，如消瘦、贫血、腹部包块以及难以处理的肝区疼痛。AKP、γ-GT升高，血清白蛋白下降在并发胆管癌的病人常出现。血CEA、CA199有助于筛选病人。有研究表明，胆汁中CEA、CA199测定的敏感性显著优于血CEA、CA199的测定［6］，但取材相对困难。对于手术前进行ERCP检查怀疑合并胆管癌的病人可以取材检测。超声检查是肝脏占位病变首选无创检查手段。受到结石、胆管炎和胆管壁纤维化的影响以及肝胆管癌浸润性生长方式致肿瘤的边界不清，超声诊断有一定的困难。肝内胆管结石并发周围型胆管癌的特征性声像表现为肿瘤境界不清，结石位于肿物中，肿物旁小胆管扩张，肿物所在处门静脉分支显像不清等。尤其在出现腹水、腹腔淋巴结肿大等间接征象时要高度怀疑合并胆管癌。临床资料表明，CT、MRI、MRCP等检查常可发现B超检查所不能发现的早期病例，对可疑的病例做CT、MRI、MRCP等联合检查是必要的。值得推荐的是MRCP。特别是B超、CT和MRI不易检出的浸润性生长的肝胆管癌，MRCP能够显示胆管扩张和胆道梗阻近端的截断性或圆锥形改变，从而给肝胆管癌提供了更加准确的诊断技术。相当一部分的病例手术前漏诊甚至术中漏诊。手术前不能够得到明确诊断，如果手术中有以下征象时要高度怀疑肝胆管癌，必要时行冰冻病理检查以发现恶性病灶：肝叶纤维化或萎缩、肝脏白色质硬的结节或肿物、肝门部质硬淋巴结肿大、胆管切开时发现黏液性胆汁或癌栓。术中应用纤维胆道镜检查、术中B超检查有助于肝内胆管病变的检出。
2.3 肝内胆管结石并发肝胆管癌的治疗和预防 至今，手术仍然是肝内胆管结石并发周围型胆管癌的唯一有效的治疗手段。但是肝内胆管结石并发肝胆管癌的发现往往属于晚期，特别是胆管周围浸润型的病例，根治性切除率较低。癌变时以胆管切断边缘癌细胞病理检查阴性为根治。手术中应仔细解剖第一肝门，彻底清除肝门神经丛，实现肝十二指肠骨骼化以提高远期生存率。对于无法切除病灶的病例，姑息性胆肠吻合术，或胆肠吻合术同时做胆管内插管引流术效果比单独采用外引流术好，应尽量避免单独采用外引流术。姑息性手术切除肿瘤不能提高病人的生存期。尚无研究证明放疗及肝动脉栓塞化疗对本病有明显效果。
及早的取尽结石、去除病灶、解除梗阻、畅通引流、解除胆汁淤积以治疗肝胆管结石，对预防合并肝胆管癌实属重要。本病的预后不良，本组病例多于出院1年内死亡，根治手术的病例虽然有相对较长的生存期，但仍然容易复发。
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作者单位： 510120 广东广州，中山大学附属第二医院肝胆外科
(编辑：周 蕊)