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直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤，手术切除是治疗直肠癌最为重要的方法，但术后复发和转移往往是影响治疗效果和导致患者死亡的主要原因，使直肠癌患者的总体预后不够理想。如何提高直肠癌治疗效果，研究直肠癌预后及其影响因素越来越受直肠癌外科的重视，现将近年部分研究资料进行分析如下。
1 患者一般情况、诊断方式及家庭背景对预后的影响
1.1 年龄、性别及并存疾病 一般认为，年龄小的直肠癌患者预后较差，尤其是30岁以下青年患者为著，其原因可能在于青年患者症状不明显，或对临床症状不予重视，确诊时多为晚期（Dukes C+D占80%），且低分化癌、黏低分化癌所占比例高［1］。高龄直肠癌患者与青壮年直肠癌患者相比，因生理功能衰退、患病后症状轻微或不典型、易误诊、就诊时已属晚期，也可导致预后不良。但有报道对年龄≥40岁和＜40岁的患者相比，其局部复发率5年生存率基本相似，表明年龄因素与预后无明显相关性［2］。研究认为，男性患者较女性患者预后差，有资料统计743例直肠癌患者中，女性组5年生存率优于男性组［3］，可能是由于女性患者肿瘤有被膜的多，血管浸润的发生率低［4］。
1.2 诊断方式 传统直肠癌诊断方式主要是依靠病史、大便隐血检查、直肠指诊、钡灌肠X线检查及内镜检查。这些检查对于癌肿局部浸润深度、区域淋巴结及邻近器官侵犯转移等了解不够彻底，在一定程度上影响治疗方案的选择，从而影响对预后的评估。而先进辅助诊断设备如腔内超声检查（EUS）能清楚地显示5层肠壁结构，精确观察肿瘤浸润深度。有学者比较用腔内超声（EUS）、结肠镜和盆腔CT在监测直肠癌术后局部复发中的作用，62例患者中，11例复发者全部被EUS诊断，其中2例（18%）其他方法无法发现［5］。早期的CT、MRI不能分辨＜10mm的淋巴结，而新代产品能对直径3mm的淋巴结做出分辨，正确使用这些器具，能对临床治疗提供重要的指导作用，从而提高直肠癌患者的预后和术后生存率。
1.3 家庭背景 有学者对有无家庭背景的直肠癌年轻患者手术研究发现，两者术后的5年生存率分别为83.3%和59.38%。反映遗传因素对预后也有一定的影响［6］。有约2.5%～11%的直肠癌患者在手术切除后可在余留的大肠中再长新的原发性大肠癌［7］。
2 手术因素对预后的影响
2.1 手术方式、切除范围 大量资料研究表明，引起术后局部复发的主要原因是手术切除范围不够，直肠癌时约有30%以上的病例直肠系膜中有癌细胞沉着。而且有约20%在直肠系膜远侧存在癌细胞播散，传统方法钝性分离，不但直肠系膜切除不全，而且易引起癌细胞残留、播散和种植，导致直肠癌术后复发率居高不下［8］。1982年Heald等首先报道了全直肠系膜切除术（TME），使局部复发率由12%～20%降低至4%，极大地提高了患者术后5年生存率［9］。Wibe等比较1978～1982年来采用TME时，直肠癌局部复发率为35%，而1993～1996年共109例直肠癌行TME手术后局部复发率为6.6%［10］。多数资料表明，坚持TME的原则基础上，直肠癌患者手术方式对预后无明显影响。Enker等报道246例直肠癌按TME原则行根治术，其局部复发率为7.3%，5年生存率为75.0%［11］。1998年Heald等报道405例直肠癌行TME手术，5年局部复发率为3%，5年生存率为80%［12］。有报道低位直肠癌套入式结肠直肠黏膜吻合术，随访显示局部复发率为5.4%，5年生存率为70.7%［13］。国外资料报道，利用双吻合器法行LAR后经随访，其吻合口瘘发生率、局部复发率及生存率与APR相同［14］。对腹腔镜手术治疗直肠癌国外文献报道手术的根治程度与传统手术相同，都可达到根治的目的［15］，Killinghack等报道两组术后肿瘤转移复发的发生率差异无显著性，均在3%～5%［16］。但也有对腹腔镜手术切口的肿瘤种植转移持有争议。对于癌肿局限于黏膜及黏膜下层的直肠癌行局部切除术，其局部复发率和5年生存率与传统的APR结果相似［17］。
2.2 切缘距离 直肠癌远端肠管的最佳切除长度问题一直是一个有争论的焦点问题，早期研究提出远端肠管至少应切除5cm以上，被认为是经典的“5cm”法则。但近年来大量细致的研究否定了这条“金标准”。Williams报道50例直肠癌经腹、会阴切除术，认为距离癌肿远端2.5cm处切断可使94%的患者获得远端肠段安全切除，某些分化者的Dukes C期患者死于远处转移而非局部复发［18］。Heald等报道152例直肠癌按TME原则进行根治性前切除术，其中42例肿瘤远端切除≤1cm，术后无一例复发，110例远端切除＞1cm中仅4例复发，复发率为3.6%［19］。Kwok研究47例直肠癌前切除病例，认为远端切缘2cm为上段直肠癌的安全切缘，1.5cm为下段直肠癌的安全切缘［20］。中国结直肠癌专业委员会建议直肠癌远端切除在3cm以上。有学者认为保肛手术直肠充分游离后肿瘤下缘距肛缘必须＞6cm，肿瘤分化良好，病期较早，腺瘤恶变者，远端肠段切除2cm，对肿瘤生物学行为较差，恶性程度，分化差的黏液癌，低分化癌至少应切除≥3～5cm［21］。
2.3 淋巴结清扫 淋巴转移是直肠癌的主要转移途径，能对患者的生存期产生重要影响。有学者把直肠癌患者术后淋巴结切除数目进行对比，淋巴结切除数目＞50枚者，5年生存率为100%，而≤50枚者5年生存率为78.4%，因此主张尽量切除全数淋巴结能明显延长患者的存活时间［22］。日本学者首先提出侧方淋巴结转移对盆腔复发的重要性，多主张开展侧方淋巴结清扫的扩大根治术治疗直肠癌，以降低局部复发率。有报道施行清扫的Dukes C期低位直肠癌术后5年生存率由31.5%～40.2%上升至48.1%～54.7%，局部复发率由31.6%下降至6%～14.3%［23］。但亦有学者认为如髂内淋巴结有转移，即便清扫，对预后影响不大，如无转移，则清扫无意义，且破坏自主神经，对术后性及排尿功能有影响。保留自主神经的侧方淋巴结清扫扩大根治术还处于争议之中。
2.4 操作经验与手术时间 手术操作经验也是影响术后局部复发的一个重要原因，这与术者将直肠系膜是否完整切除，在整个手术过程中是否坚持无癌操作技术有关，而直肠癌根治术的手术方式与局部复发率无明显差异。研究表明，手术操作经验是直肠癌患者术后预后的显著预测因素。Kettering博士认为，对于直肠癌手术切除患者，影响其预后的主要因素在于主刀医师的手术经验。长时间手术，势必增加麻醉对机体的打击，使手术区域暴露时间延长，增加术后腹腔和肺内感染的机会。但Fan等的经验表明，术中细致操作而使手术时间延长，虽然会增加术后并发症，但并不会增加致死性并发症的发生率［24］。
3 肿瘤自身因素对预后的影响
3.1 肿瘤的大小、形态、部位 研究表明，肿瘤越大，全环状生长及形成肠道狭窄、梗阻、穿孔等均影响预后。资料报道直肠癌并梗阻手术的5年生存率为28.4%，未手术者的5年生存率为0［25］。Crucitti报道有梗阻者5年生存率为31%，无梗阻者可达72%，而有穿孔的直肠癌患者死于癌的危险性为无穿孔的3.4倍，直肠癌患者有便血症状者其预后往往较无便血者佳。Wigger等报道前者仅19%死于癌，而后者有33%死于癌［26］。这可能与便血者就诊早，早期患者多，或有便血症状者癌常呈外生型生长，而浸润发展的癌，产生便血少、分化低、转移早且预后较差。统计显示直肠下段癌术后局部复发率＞中段＞上段直肠癌。
3.2 细胞分化 肿瘤细胞分化越差，术后局部复发率越高。据资料显示，高分化癌复发率为3.48%，黏液癌高达51.76%，病理类型中黏液癌包括印戒细胞型，预后差，结直肠癌高度恶性者术后5年生存率为39%，而低度恶性患者为65%。
3.3 浸润转移 早期者癌肿位于黏膜或黏膜下，无周围器官及淋巴转移者预后较好，术后5年生存率可达80%～90%左右，癌肿限于肠壁而无淋巴结转移，术后5年生存率可达60%～90%，有淋巴转移或周围器官浸润，术后5年生存率则显著下降，约12%～19%［27］。Cawthorn等认为直肠癌肠系膜侵犯是否超过4mm对生存率的高低影响起决定性作用［28］。对直肠癌肝转移病例，手术治疗被认为是肝转移瘤唯一可能的治愈手段。未治肝转移癌的预后差，中位生存期不到2年，确诊后5年生存率极低［29］，然而肝切除术后患者生存期可延长，5年生存率可达25%～30%［30］。另有资料报道，直肠癌肝转移手术切除后5年生存率为30%～38%，中位生存期均超过2年［31］。此外，反复出现肝转移并多次接受肝肿瘤切除的患者，仍可获得良好效果。Mayo研究所随访21例多次接受肝肿瘤切除的患者，其5年生存率为30%，中位生存期为3.4年［32］。Kemenymm等报道170例再切除病例，5年生存率为30%［33］。而Wanebo HJ等报道144例再切除病例，5年生存率为16%，因此有学者认为对此类患者不宜再手术治疗，而应考虑其他综合治疗措施［34］。
3.4 Dukes分期 1932年Dukes提出直肠癌病理分期，直至目前直肠癌分期仍以Dukes分期法最为通用，是国际上最权威的分期法之一。多数资料表明直肠癌A、B、C期的5年期生存率分别为60%～90%、40%～50%、20%～35%。Astler和Coller统计资料提示，在Dukes分期基础上根据肿瘤浸润肠壁肌层和浆膜层情况，把B期和C期又分别分为2个亚型，其5年生存率完全不同，A期95%，B期75%，C1期为42.8%，C2期为22.4%［35～37］。
3.5 分子生物学因素 基因与分子水平研究直肠癌预后是近年直肠癌研究的热点，已发现许多生物分子基因因素与直肠癌的生物学行为有关，直接或间接影响直肠癌患者的顾后，研究较多的有以下几种。
3.5.1 基因因素 Dcc基因亦称结直肠癌缺失基因，在直肠癌中其缺失率为55.3%，其缺失主要出现于中、晚期肿瘤，并与临床预后有关［38］。C-erbB2基因资料显示C-erbB2阳性肿瘤转移性和侵袭性均较强，易侵及浆膜层，并易于出现淋巴转移和腹膜种植转移，C-erbB2阳性多提示预后不良［39］。直肠癌表皮生长因子受体（EGFR）和抑癌基因953蛋白的表达与直肠癌Dukes分期呈正相关，而与生存率呈负相关，P53阳性者提示预后不良［40］。
3.5.2 CEA CEA是胎儿胃肠道产生的一组糖蛋白，是目前公认的在大肠癌诊断和术后监测中有意义的肿瘤标记物，有资料报道术前血清CEA≥5ng/ml者预后较＜5ng/ml者差，CEA＞10ng/ml时复发可能性增加。近期有道发现与血清CEA相比，腹腔CEA阳性率与直肠癌浸润深度有无淋巴结转移及腹腔播散关系密切，CEA阳性组2年生存率29.1%，阴性组88.9%［41］。但有学者认为CEA存在假阳性（假阳性率为30%），预示直肠癌复发敏感性差，应动态观察CEA并结合其他指标综合分析［42］。
3.5.3 肝素酶 肝素酶是一种硫酸乙酰肝素蛋白多糖（HSPG）降解酶，它能破坏细胞外基质和基底膜的完整性，从而在促进癌细胞的侵袭和转移中发挥重要作用。目前研究表明，肝素酶（HPA）表达与直肠癌肿瘤组织的侵袭和转移呈正相关，而与患者的预后呈负相关［43］，在Dukes分期C、D期中肝素酶表达明显高于A、B期，有淋巴结转移组明显高于无淋巴结转移组［44］。肝素酶不仅是HSPG降解酶，还能促进肿瘤血管生成，加速肿瘤生长和转移［45，46］。
3.5.4 雄激素受体的表达 Culig等研究显示结直肠癌旁黏膜雄激素水平与患者生存期呈正相关性，结直肠癌旁黏膜雄激素水平为结直肠癌患者的保护性因素，具有重要的预后意义。国内有资料报道人以放射配基结合分析法测定结直肠癌及癌旁黏膜AR水平，分析30例患者也有同样的结论［47］。
3.5.5 nm-23 nm-23基因编码的蛋白能维持正常组织结构和细胞之间的相互关系，被认为是一种转移性抑制基因。有资料报道直肠癌术后无复发组的nm-23-H1阳性率为39.3%，复发组阳性率为11.5%。表明nm-23-H1阳性表达病例预后较阴性病例好，生存期长［48］。
4 辅助治疗对预后的影响
4.1 放疗、化疗 放疗、化疗是直肠癌患者的主要辅助治疗，在预防肿瘤复发、转移及提高生存率方面起主要的作用。资料显示直肠癌予以放疗、化疗可使5年生存率提高9%［49］。术前放疗可使局部复发率由24%～31%减少到10%～17%［50］。Tepper报道术后放疗可使局部复发率减少50%以上［51］。Mohiuddin报道“三明治”式治疗患者，5年生存率为75%，而单纯手术组5年存率为34%，有显著差别。多数资料表明，化疗Dukes C期病例可减少30%左右的复发率。介入治疗如肝动脉灌注化疗（HAI）及根治术后预防性门静脉灌注化疗（IPIC）对治疗及预防肝转移效果明显，能提高患者生存率［52］。
4.2 围手术期输血 大量实验和研究表明，输血可通过调节宿主的免疫功能来影响恶性肿瘤的预后［53］，研究发现直肠癌患者围手术期输血与未输血组预后不同。Tartter报道输血组与未输血组5年生存率分别为57%和77%，Chung收集5236例资料统计后发现输血者预后差，复发可能性明显增加［54］。这可能是输血增加宿主抑制性T细胞的活性［55］，减少T4/T8（辅助/抑制）淋巴细胞比例，减低自然杀伤细胞的活性［56］。从而抑制宿主的肿瘤免疫监视能力所致。
随着对直肠癌患者检查方法、手术技术的提高及分子生物学的发展，人们对直肠癌发生、发展、转移、复发机制认识的进一步提高，相信影响直肠癌预后的主要因素即复发、转移能得到有效解决。
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作者单位： 250021 山东济南，济南市槐荫人民医院
(编辑：周 蕊)