点击显示 收起
［摘要］ 急性坏死性胰腺炎是一种始于局部而累及全身的炎症性疾病。急性坏死性胰腺炎时产生大量的胰腺炎相关性腹水，其中的弹性蛋白酶和腹膜巨噬细胞产生的多种毒性细胞因子，可经腹膜吸收入血，通过不同的分子机制导致急性坏死性胰腺炎时胰外多脏器的损害,尤其是肾、肝和肺的损害。
［关键词］ 胰腺炎相关性腹水；肾损伤；肝损伤；肺损伤
Relation between pancreatitis-associated ascitic fluids and renal,liver and lung injury in acute necrotizing pancreatitis
SU Yan-jun，LIU Qi-yu，ZHANG Jian-ming,et al.Department of Gastrointestinal and Thyroid Surgery,the First Affiliated Hospital of Kunming Medical College,Kunming 650032,China
［Abstract］ Acute necrotizing pancreatitis is a systemic inflammatory disease which originated in pancreas with multiple organs involved.Mass pancreatitis-associated ascitic fluids were produced in this disease,containing abundant elastase released from pancreas and toxic cytokines,produced by peritoneal macrophages can be absorbed to blood stream by peritoneum from fluids and cause multiple organs injury by different molecular mechanisms，especially renal injury,liver injury and lung injury.
［Key words］ pancreatitis-associated ascitic fluids;renal injury;liver injury;lung injury
急性坏死性胰腺炎（acute necrotizing pancreatitis，ANP）又称为急性重症胰腺炎（acute sever pancreatitis,ASP），为临床常见病，产生大量的胰腺炎相关性腹水（pancreatitis-associated ascitic fluids，PAAF），并有较高的胰外多器官损害率，也是急性坏死性胰腺炎主要的死亡原因。腹腔穿刺灌洗引流治疗ANP可取得良好效果，PAAF及其中的成分是否可以通过腹膜吸收导致或协同ANP时胰外脏器的损害一直为很多学者关注。本文将PAAF对胰外肾、肝和肺等脏器损害作用的实验研究综述如下。
1 PAAF毒性的发现
20世纪60年代ANP时产生的腹水在胰腺炎发生发展中的作用开始受到重视。Wall于1965年首先提出腹腔灌洗治疗ANP，其理论依据是将腹水中大量有毒性的胰酶在吸收入血前清除体外。Ranson及其他学者也发现腹腔灌洗是ANP治疗中确实有效的手段。随后Frey等［1］许多学者利用动物实验开展了PAAF毒性的实验研究。1982年Frey等利用胰管逆行推注牛黄胆酸钠/胰蛋白酶的混合物制造狗的ANP模型，收集产生的腹水并以不同的剂量
经腹腔注射给健康大鼠，观察到在20 ml、15 ml、10 ml、5 ml和2.5 ml量下大鼠的死亡率分别为79.4%、55.8%、29.4%、26%和17%，注射ANP模型狗的血清20 ml的大鼠死亡率为15%，而注射25ml生理盐水的对照大鼠则无死亡。可见ANP时PAAF较血清有更强的毒性。最近日本学者Fujita［2］等也发现急性水肿性胰腺炎大鼠腹腔注射PAAF 120 h后，也有剂量依赖性的致死作用，0 ml、2 ml、5 ml、10 ml的死亡率分别为0%、55%、60%和100%，而给水肿性胰腺炎大鼠腹腔注射20 ml生理盐水则无死亡。1985年日本学者Satake等［3］发现PAAF所致的动物死亡与腹水中胰酶的活性有关。他们对狗进行自体胆汁/胰蛋白酶混合物胆管逆行推注制作ANP模型，5 h后收集腹水，以2 ml、3 ml不同剂量对大鼠进行腹腔注射，72 h后大鼠的死亡率分别为66.0%和88.4%。对动物的病检发现都有急性肺损伤，并认为急性肺损伤是ANP早期死亡的主要原因，怀疑与腹水中的胰酶有关。于是他们以0.2 mg∶1 ml腹水的比例对注射的腹水中加入抗蛋白酶，发现腹水中胰蛋白酶测不到，缓激肽由1.0 ng/ml下降到0.8 ng/ml，脂酶活性下降为原来的1/10，动物的死亡率分别降低到26.7%和80.6%。
以上的研究表明，PAAF确实参与了ANP的发生发展，可能与其中的酶或毒性细胞因子经腹膜吸收有关。既为腹腔引流及抗胰酶活性物质的应用治疗ANP提供了理论依据，也为后继的进一步研究奠定了基础。
2 PAAF与肾损伤
2.1 低血容量与肾损伤 Levy等［4］对狗的胰腺炎发现造模4h后GFR下降了40.4%，对氨基马尿酸盐清除率下降了50.2%，同时心输出量下降了15.3%，血浆容量丢失了26.2%。当低血容量经输注同源血浆纠正后，GFR、对氨基马尿酸盐清除率和心输出量恢复正常，且肾小球形态正常。给健康狗输注胰蛋白酶、糜蛋白酶、弹性蛋白酶和磷脂酶A2，发现同样可以观察到血容量的丢失、红细胞比容增加、血浆蛋白浓度下降和肾脏灌注下降等情况，而脂肪酶或淀粉酶则不能引起上述改变。这种改变同样可以通过4%的白蛋白盐溶液得到纠正。然而在24 h后肾脏对补液疗法无反应，因此认为ANP早期的肾功能损害是由于胰腺炎时释放的特异性酶导致富含蛋白的血浆丢失所引起的低血容量所致。若低血容量长时间得不到纠正，将可能出现不可逆缺血性肾损害，而出现对补液无反应。
日本学者Satake等［5］对狗的AP的研究发现，当产生200～400ml腹水时出现红细胞比容升高、平均动脉血压下降，意味着有血容量的丢失。这与Levy等［4］报道的ANP时的肾损害与低血容量的发现是一致的。他们同时将灭菌的PAAF注射给健康狗，发现有暂时性的低血压，而红细胞比容正常，但肾血流量、GFR和尿量下降，肾血管阻力增加，这一直持续到血压恢复正常后。这同样表明ANP时低血压是造成肾衰竭的直接主要的原因，但也有腹水中与血管活性物质或蛋白酶无关的肾毒性物质的参与。
2.2 细胞凋亡与肾损伤 Nishikawa等［6］利用鼠的PAAF对Madin-Darby狗的远端肾小管细胞进行培养发现，PAAF可以导致培养细胞凋亡，且具有剂量和时间依赖性。不同浓度(10%、20%、30%)PAAF在培养8h后都有细胞存活率的下降，并且24 h后20%、30%浓度的PAAF组的细胞全部死亡。同时细胞DNA片段的酶联免疫吸附试验发现，培养4 h后DNA片段开始增加，12 h达高峰，提示有细胞的凋亡。早年研究发现PAAF可影响培养细胞的线粒体呼吸功能，有研究发现氧负荷也可以导致培养的Madin-Darby狗肾细胞凋亡，但这种作用发生于培养24～48 h后，而PAAF诱导的细胞凋亡发生较早，因此认为PAAF通过干扰肾细胞线粒体的呼吸功能而导致的凋亡可能为非主要的。IL-1、TNF-α、NO、TGF-β等细胞因子可以诱导细胞凋亡已得到证实，且Quinlan发现TGF-β可以诱导Madin-Darby狗肾细胞凋亡。Takase等［7］将ANP造模6 h收集到的PAAF腹腔注射给健康大鼠，观察到胰腺炎模型的大鼠6 h后可以检测到肾小管细胞凋亡。腹腔注射PAAF的大鼠也发现类似的细胞凋亡，并且PAAF不但可诱导离体培养的肾小管细胞DNA断裂，还对正常鼠细胞系NRK52E有时间依赖性的促凋亡作用。Takeyama等［8］发现ANP大鼠的PAAF对Madin-Darby犬的肾细胞有时间和剂量依赖性的杀细胞效应，并怀疑这种凋亡作用与腹水中的细胞因子有关。于是他们先利用腹腔灌洗法去除腹膜巨噬细胞后诱导ANP，其产生的PAAF并无肾细胞毒性或诱导凋亡作用，且两种腹水中白蛋白、胆红素、淀粉酶、脂肪酶浓度并无差别，而TNF浓度有显著性下降。TNF具有强大的诱导细胞凋亡的作用。国内学者程宝泉等也发现培养的正常肾细胞的凋亡与AP时血清和腹水中TNF-α升高和肾细胞过度表达TNF-α有关。由此可见，肾小管细胞的凋亡发生在胰腺炎发生后数小时，可能与PAAF中巨噬细胞、淋巴细胞和中性粒细胞释放的TNF及其他未知的肾毒性细胞因子经腹膜吸收有关。而Fujita等发现PAAF对急性水肿性胰腺炎大鼠的肾脏病理学影响不明显。
3 PAAF与肝损伤
3.1 线粒体功能障碍 1983年Coticchia等发现狗和人的PAAF均可以增加离体培养的鼠肝细胞线粒体呼吸4态的氧消耗率。Bielecki等［9］继续试验发现PAAF对线粒体4态耗氧率的增加有剂量依赖效应，50 μl PAAF增加65%的耗氧率，200 μl增加150%。并且人的PAAF增加耗氧率的作用更大，线粒体的ATP酶也被激活。而透析后的PAAF几乎完全不能增加线粒体耗氧率。Ueda等［10］利用大鼠腹腔注射PAAF诱导肝细胞损害的研究发现，ANP组在造模2 h后肝细胞出现严重的酸中毒(pHi=6.99+/-0.16)、钠负荷(75+/-9 mM)、能量储备下降(β-ATP/Pi=0.2+/-0.03和Pi=164+/-12)，而腹腔注射组虽然没有引起低血压，但也同样导致肝细胞的内环境和储能平衡失调，并且这种损害与暴露的时间有关。认为PAAF可以诱导肝细胞酸中毒、钠超负荷、磷酸化电势损害和ATP的消耗增加与ANP所致的肝损害有关。
在此基础上，Ueda等［11］进一步研究认为PAAF中的血红蛋白是导致肝细胞损害的主要物质之一。他们给健康的大鼠腹腔内注射血红蛋白可以诱导肝细胞凋亡和GOT、LDH升高，同时可以引起肝细胞内ATP/Pi比值降低，肝细胞内酸中毒和钠超负荷，这与先前的发现是一致的。血红蛋白可以增加体外培养的人类肝癌细胞系(HuH-7)的DNA断裂而降低其成活率，这种作用约为PAAF作用的1/10，并且白蛋白可以完全和部分逆转血红蛋白和PAAF对人类肝癌细胞系(HuH-7)的作用。对PAAF和血红蛋白的聚丙烯酰胺葡聚糖凝胶柱色谱分析发现，PAAF细胞毒活性的第一峰与血红蛋白的峰位是对应的，且该峰的细胞毒活性可以完全被白蛋白逆转。可以看出，血红蛋白可能是前两个实验中PAAF中存在的可透析性的线粒体毒性物质之一，通过干扰线粒体呼吸功能、导致肝细胞内环境平衡和能量代谢失衡，参与ANP时肝细胞的损害。
3.2 p38-MAPK和caspase-3介导的肝细胞凋亡 Yang等［12］研究发现，PAAF诱导的肝细胞损害，似乎是不依赖于腹水中的酶和肝枯否细胞产生的细胞因子。于是他们给大鼠腹腔注射灭菌的PAAF，20 h后发现血浆中AST、ALT、LDH和肝细胞凋亡明显升高；同时发现PAAF对培育的人肝细胞系（CCL-13）有时间和剂量依赖的促凋亡作用，增加p38-MAPK的磷酸化和caspase-3的裂解，且线粒体膜完整性遭破坏。若用p38-MAPK特异性抑制剂SB203580或caspase-3抑制剂作为干预，都可以抑制PAAF诱导的肝细胞凋亡。Jaffray等［13］也发现腹腔注射1.5 u弹性蛋白酶也可以引起类似ANP时血清肝脏酶学和病理学改变，肝损害也可以被p38-MAPK特异性抑制剂减弱。由此可见，弹性蛋白酶可能是PAAF中能够激活p38-MAPK导致肝细胞损害和凋亡的主要因子，而PAAF中是何种因子介导caspase-3依赖的肝细胞凋亡尚需进一步研究。
3.3 弹性蛋白酶与肝损伤 Jaffray等［13］将鼠的弹性蛋白酶腹腔注射给健康大鼠，其血中肝酶和髓过氧化物酶活性明显升高，且与胰腺炎组的改变相似，并且血清TNF和肝组织TNF mRNA的表达相当。腹腔注射弹性蛋白酶30 min后即可观察到肝NF-KB激活。Murr等［14］利用含胰弹性蛋白酶(1 u/ml)和/或钆(0.5 mg/ml)的灌洗液灌洗鼠的肝脏，胰弹性蛋白酶可以使流出液中AST、ALT、LDH、TNF和细胞死亡率升高，且组织中TNF-mRNA表达也增加，而钆则可以减弱弹性蛋白酶的这些作用。他们同时对大鼠的肝细胞和枯否细胞进行体外培养，弹性蛋白酶可以诱导枯否细胞TNF表达，而不能诱导肝细胞的表达，且钆或核因子抑制剂PDTC可以减弱弹性蛋白酶诱导的TNF mRNA表达和NF-KB的激活。Murr等的发现与Jaffray等学者腹腔注射弹性蛋白酶的发现是一致的。Fujita等［2］将PAAF经腹腔注射给急性水肿性胰腺炎大鼠，肝细胞周围也有炎性细胞浸润。以上发现表明，腹水中的弹性蛋白酶可能经腹膜吸收导致肝脏枯否细胞NF-KB的激活，介导TNF及其他细胞因子的产生参与肝细胞的损害。
由此可见，弹性蛋白酶可以导致类似AP时的肝损害表现，抑制肝内炎性细胞炎症介质的释放可以减轻肝损伤。这种发现和弹性蛋白酶的激活可导致ANP时ARDS的发生是一致的，由此而认为弹性蛋白酶是AP时全身多器官衰竭中导致炎症细胞广泛激活的重要因子。
3.4 细胞内Ca2+超负荷 细胞内Ca2+是重要的第二信使，参与细胞的多种生理功能，一旦超负荷将从多方面对细胞造成不可逆的损伤和促凋亡作用。Ueda等［15］用荧光钙离子指示剂Fluo-2/AM检测PAAF原代培养的人肝细胞，发现PAAF可以增加细胞内Ca2+，且在加入PAAF 1 min后就有细胞内Ca2+的增加。对PAAF成分分析发现，只有分子量在5×104及以上的成分同时具有升高细胞内Ca2+和细胞毒性的特性。且细胞内Ca2+释放阻滞剂(TMB-8)和毒胡萝卜素都不能抑制PAAF导致的细胞内Ca2+升高，细胞外Ca2+螯合剂EGTA则能抑制细胞内Ca2+升高。这意味着细胞内Ca2+的增加是由细胞外向细胞内的转运所致。血小板活化因子受体抑制剂（TCV-309）也有阻断作用；胰腺炎相关性血清也有升高细胞内Ca2+的作用，由此认为血小板活化因子在细胞内Ca2+升高中可能发挥着中心环节的作用。
3.5 TGF-β1介导的肝损害 Hori等［16］发现PAAF可以诱导肝细胞凋亡，且ANP时PAAF中、血浆和肝组织中有较高的TGF-β1浓度，用TGF-β1抗体中和技术可以减少肝细胞的凋亡，于是他们利用巨噬细胞去除技术，发现血浆和PAAF中TGF-β1浓度显著下降，肝组织匀浆中无TGF-β1检出。可见PAAF中的TGF-β1由腹膜巨噬细胞产生，也可经腹膜吸收入血介导远隔脏器细胞的凋亡。
3.6 直接的杀细胞作用 Murr等［17］将灭菌的鼠PAAF原位灌注健康的鼠肝脏1 h，灌洗流出液中AST、ALT、LDH增加了15倍之多，但并无TNF的增加。同时发现PAAF对体外培养肝脏枯否细胞有剂量依赖的灭活作用，5%的PAAF所致的存活率为50%，但并无培养液中TNF的增加。PAAF也可以诱导培养的新鲜肝细胞AST、ALT、LDH增加数倍，蛋白酶抑制剂并不能减弱这种改变。PAAF可以使培养的人肝细胞系CCL-13存活率下降到15±2%，而弹性蛋白酶、胰蛋白酶和TNF并无此作用。若培养液中加入蛋白酶抑制剂或将PAAF加热灭活并不能改变其对肝细胞的杀灭作用。该实验的发现与用弹性蛋白酶肝脏灌注和细胞培养的结果不相同［14］，可能是由于PAAF中复杂的成分共同作用的结果。以上的体内外试验研究表明，PAAF不是通过诱导肝脏枯否细胞产生的局部细胞因子或通过PAAF中的胰酶导致肝细胞损害，而是通过PAAF中耐热因子直接导致肝细胞的损害，或通过其他未知因子介导肝细胞损害。
4 PAAF与肺损伤
1985年日本学者Satake等将PAAF注入鼠的腹腔观察其毒性时就发现可以导致肺损伤，并认为是动物死亡的主要原因。现在研究认为PAAF导致的肺损伤与肺组织TNF和IL-1的表达和NF-KB的激活有关。
4.1 TNF和IL-1与肺损伤 Denham等［18］先将100%和50%灭菌和无细胞因子的PAAF分别对正常大鼠进行肺内灌注（100μl），2 h后灌注100%浓度PAAF组动物全部死亡，而PAAF浓度为50%组大鼠肺组织中IL-1β和TNF-α mRNA升高数倍；同时肺泡巨噬细胞培养发现不论PAAF是否经灭菌及去细胞因子处理均可以诱导巨噬细胞IL-1β、TNF-α mRNA和表达蛋白的过度表达，并且这种作用较脂多糖强，而胰蛋白酶、糜蛋白酶、组织蛋白酶B则无此诱导作用。尽管临床认为ANP时ARDS的发生与胰酶的激活有关，而此研究中胰酶的激活并不能诱导IL-1β和TNF-α的产生，而灭菌、去内毒素和炎症因子的腹水却能诱导，因此认为，肺组织中IL-1β和TNF-α的表达与ARDS的发生密切相关，并且PAAF中存在能诱导体内外细胞产生IL-1β和TNF-α的因子。随后他们将无菌和去细胞因子的PAAF经静脉注射给健康和IL-1R1或TNFR1基因敲除的大鼠，观察到健康大鼠肺组织的IL-1β和TNF-α的mRNA表达升高了30倍，并且肺泡内白细胞和蛋白升高；而受体基因敲除的大鼠则没有肺内白细胞和细胞因子的积聚［19］。这提示IL-1β和TNF-α通过其受体介导炎性细胞的肺内浸润，并进一步产生更多的炎症因子导致肺损伤。
最近日本学者Fujita等［2］对急性水肿性胰腺炎大鼠腹腔注射PAAF对肺损伤的研究发现，腹腔注射5 ml PAAF的大鼠观察到肺毛细血管床破坏、肺泡间隔增厚及炎性细胞浸润，类似ANP大鼠的肺病理学改变，但水肿性胰腺炎大鼠则没有肺的病理学改变。可见PAAF可以加重急性胰腺炎时的肺损伤。他们也发现腹腔注射PAAF大的鼠肺内有IL-1β和TNF-α mRNA的过度表达和核因子NF-KB的活化，并且腹腔注射PAAF前腹腔注射核因子抑制剂NAC和PDCT预处理可以明显减低动物的死亡率。Jaffray等［20］也发现腹腔注射弹性蛋白酶也可以引起肺组织TNF的表达，核因子抑制剂也可以减少TNF的表达。
研究发现败血症诱导的ARDS肺损伤与肺内的TNF-α和NO的表达有关。于是Denham等［21］利用SD大鼠诱导ANP，18 h后收集腹水，将无菌、去内毒素和细胞因子的PAAF以20ml/kg体重静脉注射给健康大鼠，并随机腹腔注射P38-MAPK抑制剂（CNI-1493）。PAAF静脉注射组24 h后支气管灌洗液中中性粒细胞和TNF-α浓度显著高于生理盐水组，并且肺组织的病例改变与急性肺损伤的改变是一致的，但这种改变可被P38-MAPK抑制剂（CNI-1493）减弱，肺组织中TNF-α的表达和血清NO浓度也被P38-MAPK抑制剂（CNI-1493）减弱。由此也认为是PAAF中某种物质，而非细菌、内毒素或细胞因子参与诱导试验动物的急性肺损伤，而P38-MAPK抑制剂（CNI-1493）可以降低TNF-α的表达和血清NO浓度，因此认为，P38-MAPK是急性肺损伤中的原始调节者。
4.2 NF-KB的激活 Jaffray等［20］将胰弹性蛋白酶、淀粉酶、脂肪酶和胰蛋白酶分别腹腔注射给大鼠，只有弹性蛋白酶可以诱导加速肺组织中NF-KB-α和NF-KB-β抑制物的降解（30 min），NF-KB的激活（60 min），TNF基因的表达（60 min）和随之而来的炎性细胞渗出(4 h)和血管渗透性增加(24 h)。TNF受体敲除动物的肺损伤则明显较轻，且NF-KB抑制剂（PDTC）能明显减少TNF的产生和减轻肺微血管渗出。Fujita等［2］将PAAF注射给水肿性胰腺炎大鼠，发现NF-KB的激活和类似的肺组织病理学改变，NF-KB抑制剂可以减少动物的死亡。Masamune等［22］将PAAF腹腔注射给健康大鼠也有肺内浸润粒细胞NF-KB的激活。由此可见，PAAF中胰弹性蛋白酶或未知的炎症介质通过激活NF-KB第二信使系统介导炎症细胞浸润和细胞因子的产生参与胰腺炎时肺损伤的发生。
5 小结与展望
以上研究表明，ANP是一种始于局部而累及多脏器的全身性炎症性疾病。PAAF中的弹性蛋白酶和毒性细胞因子在肾、肝、肺损害中扮演重要角色。近年来PAAF与胰外脏器损害的研究已进入低潮，然而，ANP有较高的多脏器损害发生率，也是ANP的主要死因，鉴于PAAF成分的复杂性，PAAF在胰外多脏器损害的研究有待进一步的深入研究，以便对ANP的治疗提出新的治疗方案和论理依据。
［参考文献］
1 Frey CF,Wong HN,Hickman D,et al.Toxicity of hemorrhagic ascitic fluid associated with hemorrhagic pancreatitis.Arch Surg,1982,117(4):401-404.
2 Fujita M,Masamune A,Satoh A,et al.Ascites of rat experimental model of severe acute pancreatitis induces lung injury.Pancreas,2001,22(4):409-418.
3 Satake K,Koh I,Nishiwaki H,et al.Toxic products in hemorrhagic ascitic fluid generated during experimental acute hemorrhagic pancreatitis in dogs and a treatment which reduces their effect.Digestion,1985,32(2):99-105.
4 Levy M,Geller R,Hymovitch S.Renal failure in dogs with experimental acute pancreatitis:role of hypovolemia.Am J Physiol,1986,251(6 Pt 2):969-977.
5 Satake K,Kanazawa G,Hiura A,et al.Renal function in experimentally induced acute pancreatitis in dogs:how it is affected by the nephrotoxic substance in pancreatic exudate from ascitic fluid.Jpn J Surg,1991,21(1):88-95.
6 Nishikawa J,Takeyama Y,Ueda T,et al.Induction of apoptotic cell death by pancreatitis-associated ascitic fluid in Madin-Darby canine kidney cells.FEBS Lett,1995,373(1):19-22.
7 Takase K,Takeyama Y,Nishikawa J,et al.Apoptotic cell death of renal tubules in experimental severe acute pancreatitis.Surgery,1999,125(4):411-420.
8 Takeyama Y,Nishikawa J,Ueda T，et al.Involvement of peritoneal macrophage in the induction of cytotoxicity due to apoptosis in ascitic fluid associated with severe acute pancreatitis.J Surg Res,1999,82(2):163-171.
9 Bielecki JW,Dlugosz J,Pawlicka E,et al.The effect of pancreatitis associated ascitic fluid on some functions of rat liver mitochondria.A possible mechanism of the damage to the liver in acute pancreatitis.Int J Pancreatol,1989,5(2):145-156.
10 Ueda T,Ho HS,Anderson SE,et al.Pancreatitis-induced ascitic fluid and hepatocellular dysfunction in severe acute pancreatitis.J Surg Res,1999,82(2):305-311.
11 Ueda T,Takeyama Y,Takase K,et al.Hematin is one of the cytotoxic factors in pancreatitis-associated ascitic fluid that causes hepatocellular injury.Surgery,2002,131(1):66-74.
12 Yang J,Fier A,Carter Y,et al.Liver injury during acute pancreatitis:the role of pancreatitis-associated ascitic fluid (PAAF),p38-MAPK,and caspase-3 in inducing hepatocyte apoptosis.J Gastrointest Surg,2003,7(2):200-208.
13 Jaffray C,Yang J,Norman J.Elastase mimics pancreatitis-induced hepatic injury via inflammatory mediators.J Surg Res,2000,90(2):95-101.
14 Murr MM,Yang J,Fier A,et al.Pancreatic elastase induces liver injury by activating cytokine production within Kupffer cells via nuclear factor-Kappa.B.J Gastrointest Surg,2002,6(3):474-480.
15 Ueda T,Takeyama Y,Hori Y,et al.Pancreatitis-associated ascitic fluid increases intracellular Ca2+ concentration on hepatocytes.J Surg Res,2000,93(1):171-176.
16 Hori Y,Takeyama Y,Ueda T,et al.Macrophage-derived transforming growth factor-beta1 induces hepatocellular injury via apoptosis in rat severe acute pancreatitis.Surgery,2000,127(6):641-649.
17 Murr MM,Yang J,Fier A,et al.Pancreatitis-associated ascitic fluid induces hepatocyte death independent of local cytokines.J Surg Res,2002,106(2):308-313.
18 Denham W,Yang J,Fink G,et al.Pancreatic ascites as a powerful inducer of inflammatory cytokines.The role of known vs unknown factors.Arch Surg,1997,132(11):1231-1236.
19 Denham W,Yang J,Norman J.Evidence for an unknown component to pancreatic ascites that induces adult respiratory distress syndrome through aninterleukin-1 and tumor necrosis factor dependent mechanism.Surgery,1997,122(2):295-301.
20 Jaffray C,Yang J,Carter G,et al.Pancreatic elastase activates pulmonary nuclear factor kappa B and inhibitory kappa B,mimicking pancreatitis-associated adult respiratory distress syndrome.Surgery,2000,128(2):225-231.
21 Denham W,Yang J,Wang H,et al.Inhibition of p38 mitogen activate kinase attenuates the severity of pancreatitis-induced adult respiratory distress syndrome.Crit Care Med,2000,28(7):2567-2572.
22 Masamune A,Shimosegawa T,Fujita M,et al.Ascites of severe acute pancreatitis in rats transcriptionally up-regulates expression of interleukin-6 and -8 in vascular endothelium and mononuclear leukocytes.Digestive Diseases and Sciences,2000,45 (2):429-437.
作者单位： 650032 云南昆明，昆明医学院第一附属医院胃肠与甲状腺外科
(编辑：江 宇)