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［摘要］ 目的 探讨胃肠道间质瘤的病理诊断、外科治疗及预后相关因素。方法 回顾分析56例经手术治疗的胃肠道间质瘤患者的临床病理资料;免疫组织化学方法检测CD117、CD34、平滑肌肌动蛋白(SMA)和S-100的表达情况。结果 免疫组织化学阳性表达率CD117为71.4%(40/56)、CD34为57.1%(32/56)、SMA为32.1%(18/56)、S-100为8.9%(5/56)。良性10例,恶性46例。恶性组病例中,首次手术中切除大网膜22例,未切除大网膜24例,转移复发率分别为4.5%和20.8%(P<0.05)；手术切除肠管断端距肿瘤>5 cm 30例,≤5 cm 16例,转移复发率分别为6.7%和18.8%(P<0.05)。良、恶性胃肠道间质瘤5年生存率分别为92.3%和57.4%。结论 CD117及CD34等免疫标记物配合使用可以提高胃肠道间质瘤的病理诊断准确率。采用合理的首次手术治疗及大网膜预防性切除可减少胃肠道间质瘤的复发。
［关键词］ 胃肠肿瘤；间质瘤；肿瘤复发；CD117；CD34
Diagnosis and treatment of gastrointestinal stromal tumors:a study of 56 patients
DENG Liang,WANG Zhong-xing,Peng Zhi-gang,et al.Huangpu Division,the First Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University,Guangzhou 510700,China
［Abstract］ Objective To investigate the pathological diagnosis,surgical treatment and prognostic factors of gastrointestinal stromal tumors (GISTs).Methods The clinicopathological data of operated 96 patients with GISTs were analyzed retrospectively.Expression of CD117,CD34,S-100 was determined by immunohistochemical methods.Results Expression of CD117,CD34,SMA and S-100 was 71.4%(40/ 56),57.1%(32/56),32.1%(18/56) and 8.9%(5/56).Benign tumor 10 and malignant 46,of the malignant,the omentum was resected in 22 and the rest remained,of which the recurrent and metastatic rates were 4.5% and 20.8% (P<0.05).The safety margin between the normal intestine and tumor was >5 cm in 30 patients;while in the other 16 patients,it was ≤5 cm.The recurrent and metastatic rates were 6.7% and 18.8%(P<0.05),respectively.The 5-year survival rates of benign and malignant GISTs were 912.3% and 57.4% (P<0.05).Conclusion The application of immunohistochemical markers CD117 and CD34 are supplementary to pathological diagnosis.The adapting of rational primary treatment,including complete tumor resection and prophylactic omentectomy,is able to reduce the recurrence of GISTs.
［Key words］ gastrointestinal neoplasms;stromal tumors;tumor recurrence;CD117;CD34
胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumors,GIST)是发生于消化道的一种少见的肿瘤,过去由于病理诊断技术手段的限制,加上在肿瘤组织中残存有平滑肌或神经束,常被误诊为平滑肌瘤或神经源性肿瘤。鉴于其特殊的组织学、免疫表型及分子遗传学的特点,Mazur等［1］1983年首次提出了GIST这个概念,认为胃肠道间质瘤是消化道独立的一类间叶肿瘤,是一种非定向分化的间质瘤。我们对56例胃肠道间质瘤的临床资料进行回顾性分析,结合
相关文献对其临床诊断和治疗进行探讨。报告如下。
1 临床资料
1.1 一般资料 收集我院1985年10月～2003年10月手术切除胃肠道间质瘤患者56例的资料。男26例,女30例;年龄15～78岁,平均55.8岁。其中良性10例,恶性46例,占我院同期胃肠道恶性肿瘤的0.71%。
1.2 免疫组化检测 术后所有标本经10%甲醛固定，常规石蜡切片，HE染色，肿瘤组织采用免疫组化测定，微波抗原修复，试剂由金桥公司购入。每例均用CD117、CD34、平滑肌肌动蛋白（smooth muscle actin，SMA）和S-100抗体染色。
1.3 GISTs的良恶性划分 以临床病理为主,参考Emory等［2］提出的标准将GISTs分为良性、交界性(潜在恶性)及恶性。恶性指标为:(1)肿瘤具有浸润性;(2)肿瘤出现远、近脏器的转移。潜在恶性指标:(1)胃间质瘤直径>5.5 cm,肠间质瘤>4 cm;(2)胃间质瘤核分裂>5个/50HP;(3)肿瘤出现坏死;(4)肿瘤细胞有明显异型性;(5)肿瘤细胞生长活跃,排列密集。具备1项恶性指标或2项潜在恶性指标时,则为恶性GISTs;仅有1项潜在恶性指标时,则为交界性潜在恶性GISTs;没有上述指标则为良性。
1.4 治疗 56例患者中，恶性肿瘤46例，其中手术切除肠管断端距肿瘤>5 cm者30例，≤5 cm者16例。首次手术切除大网膜22例，未切除24例。6例患者再次手术治疗，其中2例患者分别行3次、4次手术治疗。肝右叶切除2例,下腔静脉部分切除1例,膀胱部分切除1例,大网膜转移瘤切除3例。首次手术行淋巴结清扫术13例,1例有淋巴结转移。56例均获得随访。
1.5 统计学方法 计数资料的显著性检验采用χ2检验;两样本均数的比较采用t检验。
2 结果
2.1 肿瘤发生部位、大小及性质 56例患者中,肿瘤直径最大者24 cm,最小者3 cm,平均8.2 cm。胃间质瘤25例(44.6%),平均肿瘤直径6.4 cm。小肠间质瘤16例(28.6%),平均肿瘤直径10.8 cm。结、直肠间质瘤15例(26.8%),平均肿瘤直径8.8 cm。其中良性肿瘤直径(4.3±1.2)cm,恶性肿瘤直径(8.2±1.5)cm,二者差异有显著性(P<0.05)。
2.2 病理检查结果 肿瘤大多不平整，切面较平坦，灰红或灰白色。有出血坏死，部分有囊性变。光镜检查：有梭形细胞40例（71.4%），上皮细胞型11例（19.6%），混合型5例（8.9%）。CD117阳性40例(71.4%),CD34阳性30例（53.6%），SMA阳性20例（35.7%），S-100阳性4例（7.1%）。
2.3 手术方式与转移复发的关系 本组46例恶性GISTs患者，首次手术中切除大网膜22例，转移1例，占4.5%；未切除大网膜24例，转移5例，占20.8%。手术切除肠管断端距肿瘤>5cm者30例，转移2例，占6.7%；切除肠管断端距肿瘤≤5 cm者16例，转移3例，占18.8%。 表1 46例胃肠道间质瘤患者手术方式及肿瘤性质与预后的关系
3 讨论
GISTs为一类既无雪旺细胞免疫组化特点又无平滑肌细胞超微结构的胃非上皮性肿瘤。GISTs发病年龄为40～70岁,中位年龄58岁,青年人也可出现。男性发病率略高于女性，GISTs多发生于胃(60%～70%),20%～30%发生于小肠,10%以下发生于食管、结肠和直肠,也可发生于肠外、腹腔部位,如肠系膜及腹膜后［2，3］。本组96例患者,平均年龄55.8岁,年龄较文献报道小,可能与近年来B超、CT及MRI等影像学检查手段的广泛应用有关。
GISTs的临床表现差异较大,通常无特殊症状,当肿瘤较大时才出现症状,如心绞痛、腹部肿块、恶心、体重下降。40%以上的患者由于肿瘤破裂急性出血,同时出现转移,多数是腹腔内转移,如肝脏、网膜或腹腔［2］。发生淋巴结转移或通过淋巴结转移到其他部位的概率很小。本组恶性GISTs患者中,其中1例转移到肝右叶、累及下腔静脉及膀胱前壁。大网膜转移5例,其中2例于首次手术时发现肿瘤已累及大网膜。12例行淋巴结清扫术,1例术后淋巴结转移(8.3%),与文献报道周围淋巴结转移率为1.7%～6%［4］相近似。
GISTs由上皮样、梭状细胞样(或者是混合型)细胞组成,梭状细胞占70%左右者,多被诊断为平滑肌肉瘤;上皮样细胞及圆形细胞占30%者,常被诊断为平滑肌母细胞瘤。本组以梭状细胞为主(71.4%),上皮样型占19.6%,混合型占8.9%。GISTs的显著特征是CD117特异性强,染色阳性率为82.0%［5］,CD34染色阳性为60%～70%［6，7］,40%以上SMA阳性,S-100(神经标志物)约5%阳性,结蛋白(典型肌肉的中间丝蛋白)罕见阳性,神经丝、神经胶质原纤维性蛋白常为阴性［3］。本组患者中,CD117染色阳性40例,阳性率为71.4%,CD34阳性30例，阳性率为53.6%;SMA阳性20例,阳性率35.7%;S-100阳性4例,阳性率为7.1%,与文献报道［7］相吻合。目前尚无明确的组织病理学标准来预示肿瘤的生物学行为。本组有关平滑肌及神经分化患者的预后情况,因样本较少未能进一步探讨和分析。良性胃间质瘤患者中,约20%～30%可能最终表现出恶性行为［8］。Mietten对良性GISTs提出质疑,认为经长期随访,没有绝对良性的GISTs,因仍存在复发病例。故本组10例良性病例,尚需长期随访,方能明确其预后。
GISTs对常规放疗、化疗不敏感,手术切除是唯一有效的方法。首次治疗及完整切除肿瘤是影响预后的主要因素。GISTs很少转移到淋巴结,少有必要进行淋巴结切除或广泛的淋巴探查。与其他软组织肉瘤相比,GISTs具有很脆的假囊,术中易造成肿瘤破溃继发腹腔内播散,故切除过程中应小心谨慎。手术过程中,所有的肿瘤切除都应仔细检查,来自不同部位的活组织样本都应进行病理学评价。本组病例中,大网膜切除组转移复发率为4.5%,未切除组为20.8%;手术切除肠管断端距肿瘤>5 cm者复发率为6.7%,≤5 cm者复发率为18.8%。根据我们的经验:(1)考虑恶性GISTs时,有必要行大网膜预防性切除。(2)无瘤损伤及术中防止肿瘤破溃是预防肿瘤种植及预防肝转移血行播散的关键因素。(3)严格遵循肠道恶性肿瘤切除范围,若肿瘤直径>10 cm,则意味预后不佳。Anderson肿瘤研究中心191例患者调查资料显示,相对较小的肿瘤(<5 cm)、手术完全切除而没有肿瘤破裂、肿瘤分期较低者预后较好,但长期随访的研究中仅有10%的患者无瘤生存［8］。近年来,GISTs在分子靶向治疗方面取得突破性进展。甲磺酸伊马替尼是一种选择性酪氨酸蛋白激酶抑制剂,可选择性作用于胃间质瘤细胞c-Kit酪氨酸激酶,阻断其介导的细胞信号传导途径,从而起到治疗作用。目前,甲磺酸伊马替尼主要用于不可切除的和(或)转移的恶性GISTs患者,Demetri等［9］报道其有效率达54%。本组56例患者中大网膜预防性切除及切缘距肿瘤>5 cm组肿瘤复发率分别为4.5%和6.7%,明显低于未行大网膜切除术组及切缘距肿瘤≤5 cm组的复发率(20.8%和18.8%)。可见合理的首次手术治疗及大网膜预防性切除可减少GISTs的复发。
［参考文献］
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8 Ng EH,Pollock RE,Munsell MF,et al.Prognostic factors influencing survival in gastrointestinal leiomyosarcomas. Implications for surgical management and staging.Ann Surg,1992,215:68-77.
9 Demetri GD,Von Mehren M,Blanke CD,et al.Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors.N Engl J Med,2002,347:472-480.
作者单位： 1 510700 广东广州，中山大学附属一院黄埔院区
2 510700 广东广州，中山大学附属一院麻醉科
(编辑：宋 青)