胃肠道间质瘤36例临床病理及免疫组化研究

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    胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumors，GISTs）是近年来随着组织化学、免疫组织化学、电镜以及分子生物学技术的发展与应用而提出的新的病理学概念，其免疫组化和超微结构不同于平滑肌瘤及神经鞘瘤。为准确认识GISTs，在日常工作中掌握GISTs的诊断及鉴别诊断，笔者对36例GISTs进行分析，探讨其临床病理及免疫组织化学表达情况。

    1  资料与方法

    11  一般资料  36例患者中，男25例，女11例，男女比例23∶1，年龄41～77岁，平均年龄61岁，其中发病率最高在50～70岁。GISTs常见的主诉为消化道出血、腹部肿块、异常疼痛和胃肠道梗阻症状。544%的患者首先表现为消化道出血引起的贫血、呕血或黑便，168%的患者表现为上腹部疼痛不适，17%的患者有急腹症的症状，只有很少的患者能在一般体检中查出患有GISTs。本组肿瘤位于胃22例（61%），十二指肠2例（56%），小肠6例（167%），结肠3例（8%），直肠2例（56%），腹腔1例（28%）。所有肿瘤均为单发，肿瘤直径为15～110 cm。

    12  诊断标准  取自我院1995～2006年2月胃肠道间叶源性肿瘤共58例，按照目前GISTs较公认的诊断标准［1］，并结合免疫组化标记，证实GISTs共36例。

    13  组织学良恶性判断标准  目前GISTs的良恶性可分为3类［1］，恶性指标：（1）组织学证实的转移（肝、网膜、肠系膜等）；（2）浸润到邻近脏器；（3）核分裂象＞10/50 HP；（4）肿瘤浸润黏膜固有层及肌层。潜在恶性指标：（1）胃部肿瘤最大径＞55 cm，肠道肿瘤最大径＞4 cm；（2）核分裂象，胃部肿瘤＞5/50 HP，肠道肿瘤＞1/50 HP；（3）肿瘤中心坏死；（4）核异型性明显；（5）瘤细胞丰富，生长活跃；（6）上皮样细胞呈巢状或腺泡状；（7）非整倍体DNA含量高；（8）PCNA及Ki-67表达增高；不具备上述指标者为良性。

    14  免疫组织化学技术  标记的抗体为C-kit蛋白（CD117），CD34，波形蛋白（vimentin），平滑肌肌动蛋白（smooth muscle actin，SMA），细胞角蛋白（cytokeratin，CK），结蛋白（Desmin），白细胞共同抗原（LCA）和S-100蛋白等。

    2  结果

    21  临床特征  GISTs可发生于各年龄段，发病年龄越小，恶性的可能越大。胃是GISTs的最好发部位，至少50%的GISTs见于胃。35例GISTs患者起源于胃肠道的肌层组织，另一例起源于腹部网膜组织，呈内生性或外生性生长。肿瘤的最大径为15～110 cm不等。所有肿瘤均为单发结节。伴有黏膜溃疡者10例，占278%。

    22  组织学特征  GISTs的细胞形态和组织学生长方式多种多样，基本细胞类型为梭形细胞和上皮样细胞。其中约70%～80%的瘤细胞为均一的梭型细胞，核长形，两端钝圆或细长，染色质分散或深染，核仁不明显。梭形细胞常常形成编织状、轮辐状或栅栏状。20%～30%为上皮样细胞，细胞排列成片状或巢状，圆形、多极，胞浆丰富，淡染或核周空晕，嗜伊红性，有时其结构像类癌，不足10% GISTs有混合的组织学改变，由大量的梭型细胞及上皮细胞组成。间质改变包括黏液变性、透明变性、出血、钙化、炎细胞浸润、微囊性变性等，梭形细胞内或细胞外还可见丝团样（skeinoid）纤维，呈球形，嗜伊红性。

    23  免疫组化表型特征  GISTs的阳性表达率依次为vimentin（100%）、CD117（98%）、CD34（64%）、SMA（20%）、S-100蛋白（19%）、Desmin（15%）、CK（0%）和LCA（0%）。仅表达vimentin和CD117者3例，CD34和CD117共同表达者67%，肌源性标志物SMA或Desmin与神经源性标记物S-100蛋白同时表达者1例。GISTs不表达上皮性标记物CK、CEA，不表达淋巴细胞标记物LCA。表达形式有弥漫胞膜/胞质强阳性、散在阳性、胞质点状着色等。36例GISTs中潜在恶性20例，恶性14例，良性2例。良恶性GISTs的免疫表型无明显差异。梭形细胞和上皮样细胞的各种抗体染色无明显差别。

    3  讨论

    在20世纪80年代初，胃肠道的间叶性肿瘤被认为多数是平滑肌起源的肿瘤，小部分是神经源性肿瘤及其他间叶组织肿瘤。随着电镜和免疫组织化学法的应用，许多研究发现，此类中的多数胃肠道肿瘤的超微结构并不像其他部位平滑肌肿瘤和神经源性肿瘤那样富含平滑肌细胞和雪旺细胞，且其免疫表型也缺乏肌源性和神经源性的表达［2］。而CD34和CD117的表达较高，其中CD117更为敏感。在1983年Mazur和Clark［3］将这类肿瘤命名为胃肠道间质瘤（GISTs）。因此，由于分子生物学和免疫组化的发展，GISTs同其他组织起源的胃肠道肿瘤已可以进行可靠的区分。

    目前，临床上尚无GISTs的特异性诊断方法，GISTs的确诊有赖于病理组织学和免疫组化检查的结合。本组资料显示，GISTs肿瘤多为梭形细胞和上皮样细胞组成，免疫组化结果表明，CD117和CD34阳性率较高，分别为98%和64%，且两者共同阳性率也可达到67%，而SMA阳性率较低，为20%，Desmin阳性率为15%，神经标志物S-100蛋白阳性率仅为19%，符合GISTs免疫组化表达的特征。因此，笔者认为CD117和CD34阳性可以作为GISTs特定的诊断标志。

    GISTs的良恶性是临床医师和病理医师最为关注的问题。36例GISTs患者中，14例为恶性，表现为肿瘤大、核分裂象易见、细胞密度高、侵犯黏膜、肿瘤内坏死，甚至复发、转移。免疫表型主要表明细胞的分化程度或方向，免疫染色结果与部位、大小、细胞密度无关，与GISTs的生物学行为之间尚未证实存在必然的关系，本组资料及许多研究显示良恶性GISTs的免疫表型基本相同［4，5］。因此，目前免疫表型特征并不作为GISTs良恶性的判断指标。判断其最明确的恶性征象是手术时见其浸润到邻近的器官，或出现网膜肠系膜、腹膜或肝脏等处的转移，肿瘤最大径（胃＞55 cm，肠＞40 cm）和肿瘤内的出血、坏死、分叶、边界不规则等，也是判定恶性程度的依据［6，7］，瘤体内坏死多为多发小片状，少数为大块坏死囊性变。

    总之，胃肠道间叶源性肿瘤大多数应是GISTs，平滑肌源性肿瘤不常见，神经源性肿瘤更少。免疫组织化学检测CD34和CD117的表达有助于鉴别诊断。判断良恶性时应综合各种因素，如肿瘤大小、核分裂象数目、细胞异型性、有无出血坏死、有无邻近器官侵犯及远处转移等。

    ［参考文献］

    1  张森，万德森.胃肠道间质瘤的诊治进展.中华胃肠外科杂志，2003，6（5）：347-349.

    2  Heinrich MC，Corless CL.Gastric GI Stromal Tumors (GISTs):the role of surgery in the era of targeted therapy.J Surg Oncol，2005，90(3):195-207.

    3  Mazur MT，Clark HB.Gastric stromal tumors reappraisal of histogenesis.Am J Surg Pathol，1983，7:507-519.

    4  Miettinen M，Virolainen M，Rikala MS.Gastrointestinal stromal tumor-value of CD34 antigen in their identification and Separation from true leiomyomas and schwannomas.Am J Surg Pathol，1995，19:207-216.

    5  Franquemont DW，Frierson HF.Muscle differentiation and clinicopathologic features of gastrointestinal stromal tumors.Am J Surg Pathol，1992，16:947-954.

    6  纪小龙，虞积耀.胃肠道间质瘤.诊断病理学杂志，2000，7（1）：3-5.

    7  王珏基，丁克峰，陈丽荣，等.胃肠道间质瘤32例的诊断和临床病理特征分析.中华普通外科杂志，2004，19（6）：340-342.

   作者单位： 215500 江苏常熟，常熟市第二人民医院病理科

　 (编辑：田  雨)