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［摘要］ 目的 观察HER-2与乳腺癌转移与预后的关系。方法 用免疫组化SP法检测了109例乳腺癌原发灶和36例淋巴结转移灶组织中HER-2在癌细胞内表达的情况。结果 有32例（294%）原发灶浸润性癌细胞内可见HER-2表达，有原位癌结构的癌组织中HER-2的表达率更高（641%），有10例（278%）腋窝淋巴结转移灶中有HER-2表达。64例随访资料中有淋巴结转移和HER-2（+++）患者生存期明显短于HER-2（-）且无淋巴结转移患者（P<0001）。HER-2（+++）患者易早期复发且患者生存期缩短，在有淋巴结转移者中HER-2阳性乳腺癌病人预后差于HER-2阴性者。结论 经临床和病理多因素比例风险回归分析，显示淋巴结转移和HER-2是影响患者生存的独立因素，HER-2的高表达可提高乳腺癌细胞的转移潜能，表现出较多的侵袭性临床病理特征。
［关键词］ 乳腺肿瘤；HER-2；基因；肿瘤转移；预后
癌基因HER-2是一种细胞来源的癌基因，位于染色体17q21，编码分子量为185 kD的具有细胞内酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白P185。HER-2的过度表达能引起HER-2同二聚体的激活而无需配体的结合，从而引起不受控制的细胞生长和癌基因的转化。同时高度激活的信号可以持续通过HER-2信号传导网进行传导，导致细胞周期蛋白D、细胞周期蛋白依赖激酶复合物活性增加，细胞周期紊乱，逃避细胞凋亡，并引起HER-2依赖的乳腺癌细胞的化疗耐受性。目前临床研究发现在约30%的浸润性乳腺癌，70%的导管原位癌中可发现它的过度表达［1］。为进一步证实HER-2对转移的影响及预后价值，笔者检测了乳腺癌组织和腋窝淋巴结转移组织中HER-2表达情况，着重观察它们之间的关系及对生存的影响。
1 资料与方法
11 一般资料 收集包头铁路医院及包头市中心医院2003年6月～2006年6月乳腺癌标本存档蜡块109例。其中淋巴结转移癌蜡块36例，用中性福尔马林固定及常规包埋。患者均为女性，年龄29～70岁，平均467岁。术前未做任何化疗和放疗。全部病例进行随访。
12 病理分型和组织分级 按WHO分类标准进行分型：非特异性浸润性导管癌93例，浸润性小叶癌7例，黏液癌4例，髓样癌4例及管状癌1例。参照Elston和Ellis改良的Scarff Bloom-Richardson分级法，对浸润性导管癌进行定量分级。
13 免疫组化染色 标本石蜡包埋行4 μm切片，梯度酒精至蒸馏水水化，HER-2测定：免疫组织化学方法采用福建迈新乳腺癌检测试剂盒SP法，羊抗兔S-P试剂盒。阳性结果位于肿瘤包膜，“+”示大于10%的区域有阳性表达，包膜显色不连续，“++”示大于10%的区域有阳性表达，包膜显色连续。“+++”示大于10%的区域有阳性表达，包膜显色连续强阳性表达［2］。以自身为阳性对照，阴性对照以PBS代替一抗，阴性对照始终未着色。
14 统计学方法 本组采用卡方检验、方差检验、生存资料非参数统计的乘积-极限法和多因素的Cox比例风险回归分析，采用SAS软件处理。
2 结果
21 HER-2表达在乳腺癌及淋巴结转移灶组织中的关系 109例浸润性乳腺癌组织在HE染色中有39例有导管原位癌结构，其中HER-2表达25例（641%），有32例（294%）原发灶浸润癌细胞内有HER-2表达。在36例淋巴结转移灶组织中10例（278%）癌细胞中可见HER-2表达。两者之间的差异无显著性。
22 HER-2表达与临床病理参数之间的关系 见表1。HER-2表达与患者年龄、组织分型、组织坏死情况无关。在组织学分级Ⅲ级表达率高于Ⅱ级、Ⅰ级。两者之间差异有显著性趋势（χ2=3311，P=0068）。在有淋巴结转移者HER-2（+++）表达率明显高于无淋巴结转移者（χ2=962，P<005）。HER-2表达在浸润性小叶癌及其他类型癌中由于例数较少，未做统计学处理。表1 HER-2表达与乳腺癌患者临床病理参数之间的关系 例（略）注：*P<005
23 HER-2表达与乳腺癌预后的关系 本组获3年以上完整随访材料者64例，占5872%，其中生存者39例，死亡者25例，死亡病例中HER-2表达率为61%，其中HER-2（+++）表达率为58%，而生存者仅为308%，前者明显高于后者，两者间的差异有极其显著性（χ2=1328，P<001）。将临床（年龄和临床分期）和病理（病理分级、肿瘤坏死和淋巴结转移）参数、HER-2（+++）表达情况与患者预后资料进行Cox模型比例风险回归分析，其结果显示淋巴结转移（χ2=5019，P<005）和HER-2（χ2=6943，P<001）是影响患者生存的独立因素，淋巴结转移风险比率为2810，而HER-2（+++）阳性者死亡发生的风险是阴性者的2316倍。
3 讨论
HER-2是一种具有酪氨酸激酶活性的细胞癌基因，其扩增是乳腺癌中最常见的遗传性损伤。Slamon等［3］研究发现乳腺癌中HER-2的阳性表达较其他癌高3～4倍，进一步研究表明HER-2在浸润性乳腺癌中有明显扩增和(或)过度表达，在发生腋淋巴结转移的病例中，与无病存活期缩短及复发有独立的关联关系。在本组研究中，显示HER-2表达水平与肿瘤大小、病理类型、细胞分级及淋巴结转移情况无关，但与组织分级Ⅲ正相关，其扩增倍数越大，肿瘤越易早期复发及生存期缩短，这与文献报道一致［4，5］。因此2003年NCCN(National Comp rehensive Cancer Net-work)乳腺癌诊治规约上已明确规定，乳腺癌组织病理学检查中，对原发性浸润性乳腺癌可进行HER-2/neu的检测，以确定药物的使用和评估预后，并作为评价预后和临床治疗直接相关指标［6］。
在随访3年以上病例中，死亡病例HER-2表达明显高于生存者（P<001），HER-2阳性组生存期明显短于阴性组（P<001），在有淋巴结转移者HER-2（+++）表达率明显高于无淋巴结转移者（χ2=962，P<005）。经将所观察的有关临床和病理参数一起进行多元回归分析显示，仅有腋窝淋巴结状况和HER-2表达二项是影响生存期的独立因素，表明HER-2表达是导致乳腺癌患者死亡的重要生物学因素之一。
大多数研究认为HER-2的过度表达预示着对化疗尤其对CMF方案的抵抗，而对以阿霉素为基础的联合化疗相对有效，且呈剂量相关，多数学者认为在以阿霉素为基础的化疗中HER-2阳性者应用阿霉素最佳剂量时的反应率明显高于应用阿霉素低剂量时的反应率，而在HER-2（-）的患者中无此现象［7］。
检测乳腺癌组织中HER-2的表达情况，不但可作为判断乳腺癌预后的独立指标，指导临床选用合适的治疗方案及预测治疗反应。而且随着抗HER-2单克隆抗体（Herceptin）的应用，不仅给乳腺肿瘤患者带来了治愈的希望，而且对乳腺癌乃至其他实体瘤的疗效将会得到稳步而持续的改善。
［参考文献］
1 王进，马斌林.乳腺癌HER-2过度表达的临床意义及其靶点治疗.肿瘤学杂志，2004，10（3）：182-184.
2 俞平，扬兆瑞，路光中，等.乳腺癌HER2/neu的免疫组织化学检测.中华病理学杂志，2003，32（5）：479-481.
3 Slamon DJ，GodolphinW，Jone LA，et al.Studied of the HER-2/neu pro to 2 oncogen in human breast and overian cancer.Science，1998，24:707.
4 Gersler S，Lonning PE，Aas T，et al.Influence of TP53 gens alterations and HER-2 expression on the response to treatment with doxorubicin in locally advanced breast cancer.Cancer Res，2001，61（6）：2505-2512.
5 Hayes Daniel F，Thor Ann D.c-erbB-2 in breast cancer：development of a clinically useful marker.Semin On-col，2002，29（3）：231-145.
6 Cooke T，Reves J，Lanigan A，et al.Her-2 as a prognostic and pre-dictive marker for breast cancer.Ann Oncol，2001，12 ( Suppl 1):S23-S28.
7 Pegram M，Hsu S，Lewis G，et al.Inhibitory effects of combinations of HER-2/neu antibody and chemotherapeutic agents used for treatment of human breast cancer.Oncogene，1999，18(13):2241-2251.
作者单位： 1 014040 内蒙古包头，包头铁路医院病理科
2 014040 内蒙古包头，包头市中心医院病理科
(编辑：周 蕊)