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【摘要】 放疗对皮肤和结缔组织创伤愈合的时间和整体效果、术后并发症的发生率会有影响。本文对于皮肤和结缔组织被暴露于电离辐射后所发生的反应，以及对已经或即将接受放疗的患者拟行手术治疗时需要考虑的问题进行综述。讨论辐射诱发皮肤和结缔组织近期和远期的特征性改变，并对这些改变潜在的生物学机制作简短的概述。
【关键词】 辐射 创伤愈合
近1/3的人可能在一生的某个时期被诊断患有肿瘤，而这些人之中的70%在病程的某一阶段会接受放疗。因此，近20%的人已经或即将接受放疗。所以大多数外科医生可能都会有这样的经历：不得不对一位有放疗史的病人施行手术。而无论从决策程序或法医学的观点来看，相对于放疗的手术时机以及放疗对创伤愈合和术后并发症的影响都是值得深思熟虑的。本文对于皮肤和结缔组织被暴露于电离辐射后所发生的反应，以及对已经或即将接受放疗的患者拟行手术治疗时需要考虑的问题综述如下。
1 皮肤和皮下组织的辐射反应
辐射能诱发皮肤和皮下组织产生显著反应［1］，这些反应开始、持续的时间和严重性取决于个体化放疗时设置的部位、时间、剂量/容积关系以及放射的类型和能量。笔者通常习惯将辐射诱发的皮肤反应分为两种：早发反应和迟发反应。
1.1 辐射诱发的皮肤早发反应 辐射诱发的皮肤早发反应发生于放疗中或放疗后数周内。单次放射剂量3～8 Gy，能在放射后1～2天诱发一过性皮肤红斑，其原因为真皮顶层的毛细血管充血扩张所致［2］。放射后第二周出现脱毛，而第三周红斑又重现，并伴有红肿和所谓的干性或湿性脱屑［3］。
辐射诱发皮肤早发反应的主要原因为：射线对真皮基层复层上皮细胞的作用。皮肤早发反应的症状或体征通常会伴随治疗进程而发展，但由于上皮增殖的加快，它们在到达高峰后会在治疗结束前开始消退［4］。辐射除了对上皮增殖有影响，小血管（毛细血管和小动脉）和淋巴系统也会产生重要改变。通常能观察到毛细血管扩张充血、真皮乳头层血浆渗出及炎细胞浸润［4］。
1.2 辐射诱发的皮肤迟发反应 皮肤迟发性放射损伤通常在放疗后4～6个月显现［1］。这些迟发性改变发生在皮肤所有的板层，包括表皮、真皮和皮下组织。表皮的萎缩通常是最显著的，此时皮肤会变得薄而光滑、坚硬而失去弹性，对损伤的抵抗力也降低。汗腺、皮脂腺和毛囊通常还会萎缩而导致皮肤干燥脱毛。而色素沉着和毛细血管扩张加重往往也能观察到。在经受高剂量的放射后，皮肤可能会发生溃疡或坏死。
血管和结缔组织的变化在辐射诱发的皮肤和结缔组织迟发反应中有重要作用。从组织学上进行研究，能观察到进行性的毛细血管闭塞和血栓形成。而残留的毛细血管通常会膨胀，并进而导致毛细血管扩张症产生。微动脉和小动脉表现出渐进性的硬化，从而导致血管腔的显著狭窄和闭塞。血管损伤会导致组织灌注和氧供的不足。研究还发现，相对于正常皮肤，受照射部位的胶原纤维网和不规则弹性纤维的密度会更大。在高剂量（60～70 Gy）的放射后，真皮和皮下组织会逐渐被非常致密、无弹性的纤维化组织所替代。值得引起关注的是：尽管皮肤和皮下组织的纤维化和血供减少最后可能会稳定，但对应激的反应就可能会是溃疡或坏死，比如在感染或手术时［5］。所以，在受辐射区域施行手术时，受辐射皮肤的迟发反应和慢性血管损伤可能就会扰乱伤口愈合的过程，并增加术后并发症发生的风险。
2 受辐射皮肤的伤口愈合
伤口愈合是一系列基本过程发生的结果：包括炎症反应、细胞增殖、基质形成和重构、伤口收缩和上皮形成。这些过程的发生不仅取决于中性粒细胞、巨噬细胞、成纤维细胞、内皮细胞和上皮细胞正常而整合化的功能，还受一些局部因素（包括组织的氧供、生长因子、细胞因子）以及全身总体情况（比如营养）的影响。如果这些伤口愈合的基本过程发生任何改变，都将导致伤口愈合的异常以及对手术预后产生负面影响。
对于放疗后伤口愈合缺陷的机制，已有研究认为，在正常情况下，组织氧合是为了增强其吞噬防御机制、促进血管再生、稳定细胞结构并增加胶原和其他细胞外基质成分的合成［6～9］。而在放疗后的伤口，毛细血管闭塞导致血供减少、结缔组织纤维化导致氧的弥散受阻，这些都最终致组织相对缺氧，营养供给不足，从而导致上述重要生理过程被扰乱。有一些研究表明，抗氧化剂防御机制可能在其中起一定作用。因为与正常细胞相比，放疗后成纤维细胞内的锰元素，超氧化物歧化酶和过氧化氢酶的水平有所下降［10］。放疗后组织内成纤维细胞、成肌纤维细胞的胶原分泌量和收缩性能都显示异常［11～14］。将胚胎期或自体未受辐射的成纤维细胞植入已受辐射后的伤口，结果显示这对伤口愈合有一定的促进作用［15，16］。但即使有正常成纤维细胞的迁移，伤口仍然无法正常愈合，表明了微环境和全身性组织因子的重要性。所以无论何时，当决定在受辐射区施行手术时，都应慎重考虑。
3 辐射对伤口愈合的影响
手术和放疗可能在时间上相隔很近。最常见的是术后辅助性放疗，但是在外科急症时，放疗前、中、后施行手术都是必要的。辐射对伤口愈合的影响取决于放疗和手术的顺序和时间间隔。实验研究表明，术前比术后放疗对伤口愈合的影响更大。例如单剂量放疗后2天或7天皮肤线形伤口抗张强度的降低是很明显的［15，16］。类似报道也见于多次放疗后，许多临床研究表明：术后放疗，伤口并发症会显著增加。
尽管目前还不知道术前何时放疗是最佳时机，但临床经验提示，3～6周的时间间隔是安全的。因为这时期辐射后的早发反应大部分已经消退，而迟发的微血管损伤和纤维化还没有发生。通常认为术前放疗的治疗作用比例（控制肿瘤与长期放疗诱发的并发症相比）要高于术后放疗。而且与术后放疗相比，术前放疗伤口早期并发症的危险实际要小很多。
与术前放疗相同，术后放疗与手术间时机的选择对伤口的愈合过程也会有影响。伤口愈合对辐射最敏感的时期是：术后最初两天的炎症反应期和随后的细胞增殖期。因此，如果在术后立即行放疗，炎症反应会被抑制，而中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞的数量会明显下降［17］。而在细胞增殖期，伤口内快速分化的成纤维细胞在这一阶段对放射线极其的敏感［17］，从而会导致Ⅰ型和Ⅲ型胶原纤维的含量降低。但伤口在术后5天左右的肉芽组织形成期，特别是在塑形和成熟的终末阶段，都对辐射不如之前敏感［18］。
亚临床和临床证据证实：术后2～3天与5～8天放疗相比，对伤口愈合的负面影响明显要大［19］。但是从肿瘤学的角度来看，术后残留的肿瘤细胞处于更活跃的生长期，这时对放化疗或免疫治疗可能更加敏感，所以术后放疗就显得更为重要［20，21］。在临床应用中将术后放疗的时间稍微延迟，就会明显减少伤口的潜在并发症。但通常推荐延迟的时间是不超过3～4周，而不是6～8周。
4 结论
放疗会导致皮肤和结缔组织产生早发和迟发反应。早发反应的原因主要是辐射对上皮细胞的细胞毒作用。迟发反应的潜在机制要复杂一些，皮肤的所有板层都会受累，而它的主要特点是血管的损伤和纤维化。对已接受放疗后的组织施行手术会增加术后并发症。所以这时就需要充分的术前准备、细致周到的围术期管理和精准的手术操作技术。预先告知病人术后并发症升高的可能性也是必要的。手术与放疗时间相近时，与术后放疗相比，术前放疗对术后伤口愈合的负面作用更大。放疗后最安全的手术时间是放疗后3～6周之后。拟行术后放疗时，推荐的最佳时间是术后3～4周之后。
【参考文献】
1 Fajardo LF，Berthrong M，Anderson RE.Radiation pathology.New York：Oxford University Press，2001，411-420.
2 Charles MW.The skin in radiological protection-recent advances and residual unresolved issues.Radiat Prot Dosimetry，2004，109:323-330.
3 Mathes SJ，Alexander J.Radiation injury.Surg Oncol Clin N Am，1996，5:809-824.
4 Roth NM，Sontag MR，Kiani MF.Early efects of ionizing radiation on the microvascular networks in normal tissue.Radiat Res，1999，151:270-277.
5 Moore MJ.The efect of radiation onconnectivetissue.Otolaryngol Clin North Am，1984，17:389-399.
6 Gabka CJ，Benhaim P，Mathes SJ，et al.An experimental model to determine the eVect of irradiated tissue on neutrophil function.Plast Reconstr Surg，1995，96:1676-1688.
7 Knighton DR，Silver IA，Hunt TK.Regulation of wound-healing angiogenesis-eVect of oxygen gradients and inspired oxygen concentration.Surgery，1981，90:262-270.
8 Chikungwa MT，Jonsson K.The need for peri-operative supplemental oxygen.Cent Afr J Med，2002，48:72-74.
9 Hunt TK，Pai MP.The eVect of varying ambient oxygen tensions on wound metabolism，collagen synthesis.Surg Gynecol Obstet，1972，135:561-567.
10 Delanian S，Martin M，Bravard A，et al.Abnormal phenotype of cultured wbroblasts in human skin with chronic radiotherapy damage.Radiother Oncol，1998，47:255-261.
11 Rudolph R，Utley J，Woodward M，et al.The ultra-structure of chronic radiation damage in rat skin.Surg Gyne col Obstet，1981，152:171-178.
12 Rudolph R，Arganese T，Woodward M.The ultrastructure and etiology of chronic radiotherapy damage in human skin.Ann Plast Surg，1982，9:282-292.
13 Archer RR，Greenwell EJ，Ware T，et al.Irradiation eVect on wound healing in rats.Radiat Res，1970，41:104-112.
14 De Loecker W，Van der Schueren E，Stas ML，et al.The eVects of X-irradiation on collagen metabolism in rat skin.Int J Radiat Biol，1976，29:351-358.
15 Gorodetsky R，McBride WH，Withers HR，et al.EVect of wbroblast implants on wound healing of irradiated skin:assay of wound strength and quantitative immunohistology of collagen.Radiat Res，1991，125:181-186.
16 Ferguson PC，Boynton EL，Wunder JS，et al.Intradermal injection of autologous dermal fibroblasts improves wound healing in irradiated skin.J Surg Res，1999，85:331-338.
17 Gu Q，Wang D，Cui C，et al.Efects of radiation on wound healing.J Environ Pathol Toxicol Oncol，1998，17:117-123.
18 Tibbs MK.Woundhealing following radiation therapy:a review.Radiother Oncol，1997，42:99-106.
19 Ormsby MV，Hilaris BS，Nori D，et al.Wound complications of adjuvant radiation therapy in patients with soft-tissue sarcomas.Ann Surg，1989，210:93-99.
20 Fisher B，Gunduz N，SaVer EA.Inxuence of the interval between primary tumor removal andchemotherapy on kinetics and growth of metastases.Cancer Res，1983，43:1488-1492.
21 Gunduz N，Fisher B，SaVer EA.Efect of surgical removal on the growth and kinetics of residual tumor.Cancer Res，1979，39:3861-3865.
（编辑：杨 熠）
作者单位：710061 陕西西安，西安交通大学医学院第一附属医院普通外科