点击显示 收起
【摘要】 原发性肝癌（HCC）是最常见的恶性肿瘤之一，目前发病率居世界第五位。鉴于大多数患者因晚期肿瘤、位置局限、多发肿瘤及肝储备不良等因素丧失手术切除机会，肝移植术逐渐成为治疗HCC的替代疗法。由于器官资源的缺乏，HCC肝移植围术期的辅助疗法越来越得到重视其中包括:肝动脉栓塞化疗（TACE）、瘤内无水乙醇注射（PEI）、射频毁损（RFA）、全身化疗（SCT）以及手术切除等。笔者对其疗法的现状及研究进展进行了综述。大多数文献报道HCC患者围术期辅助治疗为肝移植争取了手术时间，为治愈原发性肝癌创造了条件。
【关键词】 原发性肝癌 肝移植 围术期 辅助治疗
Perioperative adjuvant therapy of liver transplantation for primary hepatocellular carcinoma
MA Huan-xian，CHEN Yong-liang.Institute of Hepatobiliary Surgery，General Hospital of PLA，Beijing 100853，China
［Abstract］ Hepatocellular carcinoma （HCC） is one of the most common malignancies，ranking fifth in frequency in the world.As the majority of patients with HCC are not candidates for resection because of advanced tumors，tumor location，multifocal tumors，or poor hepatic functional reserve.Liver transplantation has been established as an alternative curative treatment for HCC rather than surgical resection.However，it has been restricted by the severe shortage of organ donors.The perioperative adjuvant therapies of HCC before liver transplantation become more and more important including transarterial chemoembolization，percutaneous ethanol injection，radiofrequency ablation，systemic chemotherapy and surgical resection.We have presented a systematic review of the current results of these adjuvant therapies.Most of literature reported that these adjuvant therapies on HCC could longer waiting period before transplantation and enable patients who might die of tumor progression to receive transplantation.
［Key words］ hepatocellular carcinoma；liver transplantation；perioperation；adjuvant therapy
原发性肝癌（HCC）是全球恶性程度最高的肿瘤之一，每年约有35万例新发HCC，是男性患者中最常见的恶性肿瘤，其中2/3发生在亚洲国家。目前全球HCC发病率居第五位，且有逐年上升的趋势。肝脏切除是传统的HCC治疗方法，但40多年的经验表明，远期疗效并不令人满意，术后5年生存率大肝癌（直径＞5 cm）为30.7%，小肝癌为50.0%，姑息性切除为12.8%，其原因可能有：肝癌一经发现即为中晚期；即使是小肝癌，现有检查手段也不能完全发现肝内或肝外的微小转移灶，影响治疗的彻底性；特殊部位的肝癌难以彻底切除，如Ⅰ、Ⅳ、Ⅴ段紧贴大血管的肿瘤；肝硬化伴HCC切除术后易并发肝衰竭和其他并发症，影响治疗效果等。肝移植术使彻底治愈HCC成为可能。从肿瘤根治原则上讲，肝移植术既消除了肿瘤生长的土壤，又解决了肝硬化和门脉高压等基础性疾病。文献报道，如果肝移植术受体选择符合Milan标准，术后5年生存率及肿瘤复发率分别为70%和20%。与欧美国家相比，我国HCC有自己的特点：（1）发病率高［（15.2～501.0）/10万人］；（2）90%HCC并发HBV感染，10%HCC并发HCV感染，80%～90%并发肝硬化；（3）肝细胞癌占90%以上，多伴有门静脉和肝静脉癌栓；胆管癌占5%，极少合并肝硬化；混合型占5%；（4）小肝癌（直径＜5 cm）单中心起源者多，肿瘤＜3 cm时多有包膜，癌栓少，手术切除后5年生存率达67.9%；约10%～15%的不能切除中晚期肝癌在以缺血治疗为主的综合处理后获得再次手术的机会。鉴于我国文化传统、器官来源、经济状况及HCC特点与国外有所不同，在借鉴国外推荐标准的基础上，可适当扩大HCC肝移植标准，且由于目前供肝资源的紧缺，使HCC等待肝源的时间较前延长，在这样的背景下，加强HCC患者肝移植术前辅助治疗（肝动脉栓塞化疗、瘤内无水酒精注射、射频消融、全身化疗、局部肝切除术）显得越来越重要，其作用在于：（1）消灭术前存在的微小转移灶；（2）杀灭原发肿瘤，在等待供肝期间控制肿瘤生长；（3）消灭术中可能播散的肿瘤细胞。Maluf等报道鉴于可以延缓或阻止肿瘤恶化，上述的各种辅助治疗越来越引起国内外移植中心的注意，并成为治疗和延缓HCC进展的手段［1～3］。现结合相关文献对HCC患者围术期的辅助治疗进展做一综述。
1 肝动脉栓塞化疗（TACE）
自从20世纪90年代末，使用碘油乳化的阿霉素对HCC患者行TACE术成为热点。其目的是通过缺血效应使原发肿瘤坏死，避免在等待肝源和移植手术过程中肿瘤细胞继续生长和转移。由于肝脏恶性肿瘤的血供90%来源于肝动脉，因此这种选择性治疗方案避免了全身化疗的毒性，且大剂量高浓度的化疗药物直接注入肿瘤，在肿瘤内部产生较高的浓度使化疗作用发挥得淋漓尽致，Graziadei等报道TACE可以有效的延缓肿瘤进展速度，为等待供肝的HCC患者赢得更多时间［4］，有的学者通过RCTs试验研究认为TACE可显著提高HCC患者的生存率［5］。但Saccheri等学者则认为尽管TACE可以有效控制局部肿瘤的进展，但并不能提高患者生存率［6］。结论的相悖可能与病例入选标准、样本数及研究设计有关。确切可信的结论尚需大宗的病例积累及科学有效的RCTs试验。Hayashi等认为TACE对于直径＜5 cm的小肝癌疗效较好［7］，Roayaie等报道对于5 cm＜直径＜7 cm的HCC患者，肝移植术前辅以TACE治疗，5年无瘤生存率可达55%［8］。Koda等报道TACE与PEI结合治疗直径≥3 cm的HCC比单独TACE治疗更为有效得延长HCC患者的长期生存率［9］，甚至对于平均直径＞7 cm的癌肿同样适用［10］。Lubienski认为若患者肝动脉条件许可，TACE在移植前应每隔6～8周重复一次，且在下一次治疗前应根据CT或MRI表现调整化疗方案［11］。若有肝外转移、临床明确的非肝源性感染、严重的心肺疾患、血流动力学紊乱、难治性腹水、低蛋白血症（28 g/L以下）、黄疸及严重的凝血功能障碍患者，TACE应为禁忌。
2 瘤内无水酒精注射（PEI）
PEI是指在B超或CT引导下经皮用无水酒精对病灶进行注射，从而使癌细胞脱水、蛋白变性、进而局部微血栓形成，最终导致局部凝固性坏死，因而肿瘤的坏死区域随着时间延长会有一定范围的扩大［12］。近10年来，PEI已成为一种常用的辅助治疗手段，治疗等待肝移植的HCC患者。Bruix等报道PEI治疗HCC，病灶坏死率达80%，5年生存率为50%［13］。Castroagudin等认为对于等待肝移植的小肝癌患者，PEI是安全有效的［14］。Troisi等报道PEI治疗HCC结节可使65%病灶完全坏死，25%部分坏死；且肿瘤的坏死率与分化程度、微血管侵犯、包膜、病理学分期无相关性。Vilana等认为肿瘤的大小是影响PEI疗效的主要因素。对于直径＜3 cm的HCC患者，PEI疗效几近切除；对于3 cm＜直径＜5 cm的HCC患者，PEI很难使病灶完全坏死，若直径＞5 cm，疗效很差［12］。Moreno等报道：在治疗直径＞4 cm的HCC，TACE疗效明显PEI，且无发现有严重的副损伤［15］。Huang等［16］将PEI与手术切除在治疗小肝癌的疗效方面进行了前瞻性的研究，结果表明：对于直径＜3 cm的小肝癌，PEI可取得与手术切除相同的疗效。然而，Yamamoto等报道对于直径≤3 cm的小肝癌，手术切除术的无瘤生存率要明显高于PEI，尽管其5年生存率可达60%左右［17］。但是对有明显手术禁忌证的小肝癌而言，PEI无疑是明智的选择［16］。与手术切除相比，PEI有其自身的局限性：位于肿瘤表面或大血管附近的病灶较为困难，且易造成更大的损伤、针道转移等。腹痛及自限性发热是最常见的并发症［14］。
3 射频消融术（RFA）
1990年初欧美国家首次将射频消融试用于肝癌的治疗，从那时起，人们对射频消融机的探头结构、电流强度和其产生的电磁能量以及各种临床运用及使用路径做出了广泛而深入的研究，近年来，由于肝移植术的开展，RFA逐渐作为一种较为成熟的辅助治疗手段运用于等待肝移植的HCC患者，甚至在特殊的适应证方面可以替代肝脏切除术或TACE术［18，19］。Ikeda等认为RFA可使直径＜3 cm的病灶完全坏死，而PEI只能达到94%［20］，相比之下，RFA对病灶局部的疗效明显优于PEI。对治疗待肝移植术的HCC患者来说，RFA是一种安全的消融手段［21］。Moreno 等研究表明：直径＜4 cm的肝癌在移植术前，RFA或PEI可有效控制局部肿瘤的发展，为肝移植作了良好的准备，而对于直径＞4 cm的肝癌，TACE则是最好的选择手段［15］。RFA操作简单，易于掌握且局部肿瘤的治疗效果优于PEI，对于严重肝硬化肝癌的患者来说，RFA有手术切除无法媲美的优势，尽管如此，RFA仍与术后卫星灶的发生率高度相关［22］。
4 手术切除术
肝脏局部切除术是传统的肝癌治疗方法，但由于5年生存率较低（35%～51%），远期疗效并不令人满意，而近年来肝移植术在技术、护理等方面的进展使其5年生存率高达60%～72%。肝切除术和肝移植术的肿瘤复发率分别为19%～65%和43%。尽管许多文献对可切除的肝功能代偿良好的肝癌，肝切除术和肝移植术进行对比研究，但目前仍缺乏前瞻性的、随机对照实验来比较两者的优劣，甚至要比较这两种选择的术后复发率和病死率也很困难，因为术后患者所面临的主要矛盾在两种手术方法的根本不同。肝切除术患者主要担心残留肝组织不够需要和继续的肝硬化，而肝移植后移植物无功能、排斥和感染是主要并发症。肿瘤术后复发的原因也有不同，肝切除术主要是微转移灶的存在，而移植术主要是因为长期的免疫抑制。但总的来说，对于相同分期的HCC，肝移植比肝切除的远期存活率要高，而肿瘤复发率要低得多［23］。但由于目前肝源的缺乏，HCC患者等待肝移植术的时间延长，肿瘤的进展有可能削弱肝移植的疗效［2］，相关文献报道肝脏切除术可能延缓肿瘤的发展，成为肝移植术前的辅助治疗手段［24］。Pool等认为80%的肝切除术后HCC患者仍可以行肝移植术［2］。肝切除术作为移植前辅助治疗手段具有独特的优点：可以较为完整地切除局部肿瘤病灶，对局部的疗效明显优于其他辅助治疗手段［25］，解剖性的肝段切除是最佳术式［26］，肝段切除术后对病理标本的分析，可明确有无大血管侵犯、肿瘤分化程度等癌肿特征，进一步确定患者是否适合行肝移植术［27］。Pool等认为患者肝切除术为此后的肝移植争取了更多的时间，若术后未发现肝内复发，可暂不将其列入等待肝移植行列，从而使更需要肝源的HCC患者得到尽可能的治疗［28］。若术后发生肝内肿瘤复发或进行性肝功能衰竭，可行肝移植术补救治疗［2，29］。外科医生非常关注肝切除术后再次行肝移植术是否会增加手术难度以及对移植术后生存率的影响，Pocard等报道开腹小范围肝切除术对此后的肝移植术几乎无影响，而较大范围的肝切除术可能增加了肝移植术的难度，但并不影响肝移植术后的生存率［30］。
5 全身化疗（SCT）
全身化疗的目的是为了消除术前可能存在的微小转移灶以及由于手术操作挤压导致的转移灶。由于全身化疗毒副作用较大，如骨髓抑制等，HCC患者等待移植术的时间长短不定，因而目前全身化疗常用于移植术后早期，以免因免疫抑制剂和激素的使用而致全身机体抵抗力低下，不能积极调动机体免疫系统，导致术后转移或种植。ADM、CDDP 和5-Fu 是最常用的化疗药物，ADM单药有效率可达32%，但CDDP 和5-Fu 的有效率较低，不超过20%。在肝癌的辅助治疗中，FAP是经典的联合方案，可使3 年生存率明显提高，且全身化疗作用于肝移植术后，可以延长患者的无瘤生存率，甚至对TNM分期Ⅲ、Ⅳ的HCC患者同样适用。Olthoff等报道26例肝移植术后患者行全身化疗后，1例死于粒细胞减少症，鉴于化疗后粒细胞减少症较为常见，Olthoff主张将粒细胞集落刺激因子作为化疗的常规辅助用药。Schwartz等报道全身化疗在治疗HCC方面是有效的［31］。Roayaie等对43例中晚期不可切除的HCC患者施行肝移植术联合辅助化疗和TACE治疗，结论认为直径≥5 cm的HCC患者，联合辅助化疗可使肝移植术后的5年生存率达到44%，达到长期生存。然而对30年来SCT治疗HCC的总结，也有学者认为SCT是无效的［32］。近年来有关肝移植后辅助全身化疗的临床观察文献较少，产生分歧的原因是由于目前仍然缺乏大宗的、前瞻性的随机对照研究 ［33］，因此对于辅助全身化疗的肯定作用仍需要大样本前瞻性随机对照研究得出。如何提高全身化疗的有效性以及病理的选择标准仍是一项重要而有意义的课题。
6 结语
为HCC患者行肝移植术赢得更多时间，围术期的积极抗癌治疗如肝动脉栓塞化疗（TACE）、瘤内无水酒精注射（PEI）、射频消融术（RFA）、局部肝脏切除术、全身化疗（SCT）等逐渐成为肝癌肝移植围术期的辅助治疗手段。随着科学技术的进步，不同的辅助治疗手段在相应仪器设备、药物、理论方面的创新发展，使各自的治疗效果得以不断提高。不同的患者可制定个体化的辅助治疗方案从而尽可能提高HCC患者肝移植术后的远期生存率，减少复发，提高疗效［34］。目前尚没有形成一套针对HCC患者肝移植围术期的综合辅助治疗方案，仍需要我们在以后的临床工作中积累经验，通过大规模的前瞻性随机对照研究得到更可信的结论，指导我们走向真理，造福人类。
【参考文献】
1 Llovet JM，Mas X，Aponte JJ，et al.Cost-effectiveness of adjuvant therapy for hepatocellular carcinoma during the waiting list for liver transplantation.Gut，2002，50:123-128.
2 Poon RT，Fan ST，Lo CM，et al.Long-term survival and pattern ofrecurrence after resection of small hepatocellular carcinoma in patients with preserved liver function:implications for a strategy of salvage transplantation.Ann Surg，2002，235:373-382.
3 Fontana RJ，Hamidullah H，Nghiem H，et al.Percutaneous radiofrequency thermal ablation of hepatocellular carcinoma:a safe and effective bridge to liver transplantation.Liver Transpl，2002，8:1165-1174.
4 Graziadei IW，Sandmueller H，Waldenberger P，et al.Chemoembolization followed by liver Transplantation for hepatocellular carcinoma impedes tumor progression while on the waiting list and leads to excellent outcome.Liver transplant，2003，9:557-563.
5 Llovet JM，Real MI，Montana X，et al.Arterial embolisation or chemoembolisation versus symptomatic treatment in patients with unresectable hepatocellular carcinoma:a randomised controlled trial.Lancet，2002，359:1734-1739.
6 Saccheri S，Lovaria A，Sangiovanni A，et al.Segmental transcatheter arterial chemoembolization treatment in patients with cirrhosis and inoperable hepatocellular carcinoma.J Vasc Interv Radiol，2002，13:995-999.
7 Hayashi PH，Ludkowski M，Forman LM，et al.Hepatic artery chemoembolization for hepatocellular carcinoma in patients listed for liver transplantation.Am J Transplant，2004，4:782-787.
8 Roayaie S，Frischer JS，Emre SH，et al.Long-term results with multimodal adjuvant therapy and liver transplantation for the treatment of hepatocellular carcinomas larger than 5 centimeters.Ann Surg，2002，235:533-539.
9 Koda M，Murawaki Y，Mitsuda A，et al.Combination therapy with transcatheter arterial chemoembolization and percutaneous ethanol injection compared with percutaneous ethanol injection alone for patientswith small hepatocellular carcinoma:a randomized control study.Cancer，2001，92:1516-1524.
10 Lubienski A，Bitsch RG，Schemmer P，et al.Long-term results of interventional treatment of large unresectable hepatocellular carcinoma （HCC）:significant survival benefit from combined transcatheter arterial chemoembolization （TACE） and percutaneous ethanol injection （PEI） compared to TACE monotherapy.Fortschr Ro¨ntgenstr，2004，176:1794-1802.
11 Andreas Lubienski.Hepatocellular carcinoma:interventional bridging to liver.transplantation.Transplantation，2005，80:113-119.
12 Lencioni R，Bartolozzi C，Caramella D，et al.Treatment of small hepatocelluar carcinoma with percutaneous ethanol injection.Analysis of prognostic factors in 105 Western patients.Cancer，1995，76:1737-1746.
13 Bruix J，Sherman M，liovet JM，et al.Clinical management of hepatocellular carcinoma.Conclusions of the Barcelona-2000 EASL Conference.J Hepatol，2001，35:421-430.
14 JF Castroagudin M，DelgadoA，Villanueva M，et al.Safety of percutaneous ethanol injection as neoadjuvant therapy for hepatocellular carcinoma in waiting list Liver Transplant candidates.Transplantation Proceedings，2005，37:3871-3873.
15 Moreno Planas JM，Lopez Monclus L.Efficacy of hepatocellular carcinoma locoregional therayies on patients waiting for liver transplantation.Transplantation Proceedings，2005，37:1484-1485.
16 Huang GT，Lee PH.Percutaneous ethanol injection versus surgical resection for the treatment of small hepatocellular carcinoma.Ann Surg，2005，242:36-42.
17 Yamamoto J，Okada S，Shimada K，et al.Treatment strategy for small hepatocellular carcinoma:comparison of long-term results after percutaneous ethanol injection therapy and surgical resection.Hepatology，2001，34:707-713.
18 Ng KKC，Lam CM，Poon RTP，et al.Thermal ablative therapy for malignant liver tumors:a critical appraisal.J Gastroenterol Hepatol，2003，18:616-629.
19 Curley SA.Radiofrequency ablation of malignant liver tumors.Ann Surg Oncol，2003，10:338 -347.
20 Ikeda M，Okada S，Ueno H，et al.Radiofrequency ablation and percutaneous ethanol injection in patients with small hepatocellular carcinoma:a comparative study.Jpn J Clin Oncol，2001，31:322-326.
21 Mazzaferro V，Battiston C，Perrone S，et al.Radiofrequency ablation of small hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients awaiting liver transplantation：a prospective study.Ann Surg，2004，240（5）:900-909.
22 Brillet PY，Paradis V.Percutaneous radiofrequency ablation for hepatocellular carcinoma before liver transplantation:a prospective study with histopathologic comparison.American Journal of Roentgenology，2006，186（5）：296-305.
23 严律南.现代肝脏移植学.北京：人民军医出版社，2004，484-491.
24 Yamamoto J，Iwatsuki S，Kosuge T，et al.Should hepatomas be treated with hepatic resection or transplantation? Cancer，1999，86:1151-1158.
25 Pocard M，Sauvanet A，Regimbeau JM，et al.Limits and benefits of exclusive transthoracic hepatectomy approach for patients with hepatocellular carcinoma.Hepatogastroenterology，2002，49:32-35.
26 Jarnagin WR，Gonen M，Fong Y，et al.Improvement in perioperative outcome after hepatic resection:analysis of 1，803 consecutive cases over the past decade.Ann Surg，2002，236:397-406.
27 Jonas S，Bechstein WO，Steinmuller T，et al.Vascular invasion and histopathologic grading determine outcome after liver transplantation for hepatocellular carcinoma in cirrhosis.Hepatology，2001，33:1080-1086.
28 Fan ST，Lo CM，Liu CL，et al.Safety of donors in live donor liver transplantation using right lobe grafts.Arch Surg，2000，135:336-340.
29 Sala M，Fuster J，Llovet JM，et al.High pathological risk of recurrence after surgical resection for hepatocellular carcinoma:an indication for liver transplantation.Liver Transpl，2003，9:32.
30 Pocard M，Sauvanet A，Regimbeau JM，et al.Limits and benefits of exclusive transthoracic hepatectomy approach for patients with hepatocellular carcinoma.Hepatogastroenterology，2002，49:32-35.
31 Schwartz JD，Schwartz M，Mandeli J，et al.Neoadjuvant and adjuvant therapy for resectable hepatocellular carcinoma:review of the randomised clinical trials.Lancet Oncol，2002，3:593-603.
32 Llovet JM，Burroughs A，Bruix J.Hepatocellular carcinoma.Lancet，2003，362:1907-1917.
33 Burroughs A，Hochhauser D，Meyer T.Systemic treatment and liver transplantation for hepatocellular carcinoma:two ends of the therapeutic spectrum.The Lancet Oncology，2004，5:409-418.
34 Roayaie S，Frischer JS，Emre SH，et al.Long-term results with multimodal adjuvant therapy and liver transplantation for the treatment of hepatocellular carcinomas larger than 5 centimeters.Ann Surg，2002，235 （4）:533-539.
（编辑：于 平）
作者单位：100853 北京，解放军总医院肝胆外科