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首页医源资料库在线期刊中华现代外科学杂志2007年第4卷第7期

脊髓损伤后神经再生与细胞外基质的关系

来源:《中华现代外科学杂志》
摘要:【关键词】脊髓损伤世界各国脊髓损伤(spinalcordinjury,SCI)的发病率基本相同,一般在每百万人口每年新发30~40例,我国的患病率虽然没有明确的统计数字,但估计每年发生5万例。未经治疗的SCI典型的病理改变是受损部位中央形成囊性空腔,周围被瘢痕组织包绕,受损部位邻近的细胞消失或萎缩,皮质脊髓通路中断......

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【关键词】  脊髓损伤

     世界各国脊髓损伤(spinal cord injury,SCI)的发病率基本相同,一般在每百万人口每年新发30~40例,我国的患病率虽然没有明确的统计数字,但估计每年发生5万例。虽然近年来对SCI的治疗取得了长足的发展,使得越来越多的患者得以幸存,但目前对SCI造成的神经功能障碍仍然没有确实有效的治疗方法,这给患者、家庭和社会带来巨大而痛苦的负担。神经通路中断是SCI后感觉运动障碍的主要原因,神经功能的恢复主要有赖于神经轴突的再生。

    未经治疗的SCI典型的病理改变是受损部位中央形成囊性空腔,周围被瘢痕组织包绕,受损部位邻近的细胞消失或萎缩,皮质脊髓通路中断,以上所有病理改变导致脊髓损伤平面以下的运动和感觉障碍,恢复损伤脊髓的功能很大程度上有赖于皮质脊髓通路的重建。早在20世纪初,我们就知道周围神经细胞的轴突切断后具有再生能力,低等脊椎动物和胚胎期高等脊椎动物的中枢神经系统(central nervous system,CNS)也有很强的分裂和再生能力,但是成年高等脊椎动物的中枢神经细胞轴突在自然条件下几乎不能再生。干细胞研究给CNS损伤带了无限希望,而且已经证实成年哺乳动物的CNS中存在神经干细胞,这种有可能促进神经修复的细胞被广泛用于促进脊髓神经再生的实验研究,但这些细胞植入脊髓损伤处后,神经再生的能力十分有限,目前认为这主要是与CNS的微环境有关[1]。

    1  CNS的环境不利于神经再生

    CNS再生失败的原因非常复杂,可能与CNS的细胞缺乏再生能力有关,但更主要的是由于CNS的环境有利于胶质瘢痕的形成而抑制了神经的再生。周围神经移植能够促进中枢神经轴突生长的实验研究表明细胞外基质(extracellular matrix,ECM)对神经再生具有调控作用。近年来已有大量的证据表明CNS中的髓磷脂相关分子和ECM的组成成分是抑制神经再生的两大类物质[2]。

    2  髓磷脂相关分子

    髓磷脂相关分子对神经再生抑制的相关研究较多,其中Nogo-A(髓磷脂的蛋白成分)是CNS中第一个被发现的轴突生长抑制物,大量的证据表明Nogo是一种轴突生长强效的抑制物,体外实验证实Nogo抑制轴突生长,体内中和Nogo或者阻断Nogo受体功能能够促进轴突的再生和功能的恢复[3~7]。Nogo属于网状膜蛋白家族,至少有Nogo-A、Nogo-B、Nogo-C 三种异构体,其中Nogo-A是被研究最多的一种Nogo蛋白,因为它在CNS的少突胶质细胞中有很高的表达。结构-功能分析Nogo-A有两个结构功能域,一个是Nogo-A特有的氨基末端(amino-Nogo),和一个与其他异构体相同的由66个氨基酸组成的环(Nogo-66)。虽然对于Nogo-A的空间结构存在争议,有证据表明Nogo-66位于细胞外而amino-Nogo朝向细胞内但至少有一部分amino-Nogo可以在细胞表面检测到,这两个结构功能域都对轴突生长有抑制作用。此外,还有一些CNS髓磷脂相关分子也被证实是轴突生长的抑制物,如髓磷脂相关糖蛋白(myelin-associate glycoprotein,MAG)、少突胶质细胞磷脂糖蛋白(oligodendrocyte myelin glycoprotein,OMgp)、跨膜semaphorin 4D(Sema4D/CD100)和ephrin B3[8]。

    3  ECM胶质瘢痕

    许多不同的实验表明中枢神经系统ECM不利于轴突的再生,主要是受损部位形成的胶质瘢痕,这种现象在SCI后更为突出。胶质瘢痕的形成是CNS损害的病理标志,涉及胶质增生、ECM改变和(或)胶原沉积等多中心反应,首先是血源性巨噬细胞和局部小胶质细胞向病灶游走,随后少突胶质前体细胞增生,最后主要由大量反应性星形胶质细胞构成胶质瘢痕,成纤维母细胞、软脑膜细胞和多潜能神经前体细胞也可能参与其中。胶质瘢痕的形成,一方面,可界定损伤区域和正常脑组织,阻止异常轴突生长,避免继发性脑损害,因而具有保护作用;但另一方面,这种胶质增生也具有抑制损伤后神经轴突的再生能力,除了直接的机械屏障外,ECM的抑制性环境也是主要原因,这包括硫酸软骨素蛋白多糖 (chondroitin sulphate proteoglycans CSPGs)以及NI-35/250、Nogo、bNI-220和髓鞘相关糖蛋白(Myelin-associated glycoprotein,MAG)等重要分子,它们单独或与其他ECM组成成分相结合,通过阻碍NGFs等促轴突生长因子而发挥抑制作用;使得向损伤部位延伸的轴突在遇到这种胶质屏障时停止生长。大量体内、外实验发现,CSPGs在成年CNS损害后有持续数日至数周不等的表达增强,CSPGs成员在病灶周围形成密集的空间分布,是阻碍神经轴突再生的主要因素。这些CSPGs分子的长期表达,形成了ECM内多种不同的抑制环境,直接影响CNS损伤后神经轴突的再生。近年来Nature和Cell系列杂志多次刊登有关ECM和神经再生的文章,他们认为胶质瘢痕是CNS神经轴突再生的主要障碍,消除SCI的胶质瘢痕抑制作用可能促进神经的再生与功能的修复[3,8~12]。

    CSPGs抑制轴突生长的机制非常复杂,neurocan和phosphacan可能直接通过细胞表面黏附分子来阻止它们促进轴突生长的能力,但是具有更大抑制作用的分子是来自连接CSPGs的葡聚糖(glycosaminoglycan GAG)的硫酸糖链[10]和核心蛋白,CSPGs与基质或细胞表面分子相连接后,掩盖或改变了靶分子的结构,抑制了神经的再生能力,体外和体内实验均证实促进CSPGs分解或者抑制CSPGs合成能够促进再生的轴突穿过神经胶质瘢痕[9,13~16]。

    CSPGs抑制损伤后轴突再生的信号转导机制仍未完全清楚。目前研究认为,轴突生长锥的形状和稳定性受肌动蛋白等细胞支架影响,大多数ECM 内排斥性抑制物质如MAG、ephrin-A2或ephrin-A5等,可通过细胞内Rho家族GTP酶及其效应级联分子ROCK(serine/threonine kinase Rho kinase)调节这些细胞支架形成,引起排斥性的轴突生长锥崩塌和神经突起退缩。利用Rho特异抑制剂——细菌胞外酶C3转移酶和ROCK特异抑制剂——吡啶派生物Y 27632分别阻断Rho/ROCK信号通路,可消除CSPGs的抑制作用,因此Rho/ROCK信号通路的激活可能是CSPGs的作用机制之一,但与MAG、ephrin-A2或ephrin-A5不同,CSPGs并不引起轴突生长锥崩塌,这可能与不同种类和强度的Rho/ROCK信号激活有关。

    4  基质金属蛋白酶

    基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMPs) 是一组含Zn2+的能够降解细胞外基质的蛋白酶,参与降解全身各种组织的细胞外基质(extracellular matrix,ECM)。自1962年Gross和Lapiere首次报道胶原酶(Collagenase)以来,作用于ECM其他成分的基质金属蛋白酶不断地被报道,到目前为止已发现和纯化的MMPs至少有20种。MMPs家族所有成员具有一些共同的氨基酸序列和结构域,这些结构域是前肽结构域、信号肽、催化结构域、凝乳酶样结构域、跨膜结构域等,通过其中某个区的增减修饰而形成不同的MMPs。研究发现MMPs在恶性肿瘤中含量显著高于正常组织,并可促进肿瘤细胞的浸润性生长和远处转移播散,这与MMPs能够作用于ECM中的CSPGs,破坏CSPGs形成的屏障有关[17]。大量的研究证明MMPs不仅与肿瘤的发生发展有关,而且几乎在机体各种组织的发育和修复、炎症反应等过程中发挥着重要的作用,而且有关MMPs与神经发生、髓鞘形成和轴突再生已愈来愈引起人们的重视[11]。现在普遍认为CNS中MMPs可减弱了CSPGs的对CNS抑制作用,增强了CNS可塑性,有利于神经的发生和损伤后的再生。周围神经系统(peripheral nervous system,PNS)损伤后与CNS一样会形成瘢痕组织,但由于PNS的在轴突生长锥的部位能够产生MMPs,降解CSPGs,所以PNS具有较强的再生能力[18]。哺乳动物的CNS在胚胎和成年期,神经再生能力有很大的区别,这与两个时期CNS中的CSPGs和MMPs表达模式不同有关[19]。

    2005年Yong[11]在Nature系列杂志的Neuroscience刊登了一篇关于MMPs与CNS神经再生的综述,他认为MMPs是CNS发育和损伤后神经形成和轴突再生的调控因子,对CNS损伤后神经功能的恢复起着决定性的作用,但目前尚无有关MMPs和SCI的研究。我们设想调节MMPs在SCI部位中的表达,降低胶质瘢痕中CSPGs的含量,减弱对神经轴突再生的抑制作用,促进皮质脊髓通路的重建,从而促进SCI患者感觉运动功能的恢复。


作者单位:430022 湖北武汉,华中科技大学同济医学院协和医院骨科

作者: 许伟华 杨述华 2008-6-13
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