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【摘要】 新辅助化疗近年来日益受到重视，其在直肠癌治疗中也起到了举足轻重的作用。本文对新辅助化疗的作用、给药途径、不良反应及对策等方面进行了综述。
【关键词】 直肠癌 化学治疗 给药途径 不良反应
直肠癌是临床上常见的恶性肿瘤，严重威胁人类的生命和健康。在欧美等西方国家其发病率在直线上升，2005年美国直肠癌新确诊40 340例［1～2］。近年来，随着生活质量的提高和饮食习惯的改变，亚洲地区的发病也在快速的增长，尤其在我国东部沿海地区其已经成为常见的消化系统恶性肿瘤，而且患病年龄在不断的年轻化，因此直肠癌的治疗成为人们关注的焦点问题。
根据美国NCCN（national comprehensive cancer network）直肠癌治疗规范（2006）［3］中直肠癌临床分期—进展期直肠癌：T3/T4期伴或不伴有N1（T3:肿瘤穿透肌层进入浆膜下，或无腹膜的结直肠旁组织。T4：肿瘤直接侵犯其他器官和结构，或穿透脏层腹膜，N1：1～3个转移的淋巴结）。
1 新辅助化疗的作用
直肠癌治疗有四个主要的目标［2～4，8］ ：（1）控制局部复发；（2）长期生存率；（3）膀胱、性功能和肛门括约肌的保留；（4）生活质量的维持和提高。手术根治性切除是当今直肠癌的首选治疗方法，近年来在降低局部复发率和提高生活质量上取得了明显的进步，但仍有30%～40%的手术患者出现复发和转移，我们可以看出单纯的手术根治远远没有达到我们的期望，这就需要采用综合治疗。在所有治疗方法中，新辅助化疗成为至关重要的第一步。
新辅助化疗（ neoadjuvant chemotherapy） 是指在恶性肿瘤手术切除前给予的局部或全身化疗［5］。自1982年Frei首先提出新辅助化疗的概念以来，其临床效果和价值逐步受到重视，新辅助化疗的作用在于: （1）在肿瘤各级血管和淋巴管未损伤前予以化疗，可提高局部化疗药物的浓度，减少术中、术后癌细胞医源性播散。（2）控制和消灭临床或亚临床的微小转移灶，减少术后的复发和转移。（3）降低临床分期，缩小原发病灶，增加手术机会，提高治愈率。（4）同时通过手术切除标本的病理检查，有助于了解肿瘤对化疗药物的敏感性，有利于术后化疗药物的选择。
2 新辅助化学治疗（按照给药途径分）
2.1 口服化疗 目前较好的口服药物是希罗达（卡培他滨），用法1 250 mg/m2，每日2次连续应用1周，休息1周，其敏感性和安全性已经超过了5-FU/LV（左旋咪唑）。Hyodo等［6］报道了60例病人，其整体反应率35%，结果表明:3周希罗达的治疗是有效的，病人的耐受性（在MCRC患者中）也较好。Vaneja Velemk等［7］也报道，口服希罗达加放射治疗有较好的安全性和耐受性，它潜在降低了肿瘤的分化程度，特别是对中低位直肠癌增加了保留肛门括约肌的可能性。口服给药使化疗途径更方便，但其费用昂贵，不良反应较多（最经常出现的药物反应是手足综合征）临床作为新辅助化疗较少应用。
2.2 静脉化疗 包括静脉滴注和静脉推注，由于静脉推注一次给药的浓度过大，时间不宜控制，因此临床以静脉滴注常用。因化疗的毒副作用，术前化疗仍以单用药为多，5-FU/LV，5-FU/CF（亚叶酸钙）为主。Riva等对胃肠癌的研究发现，经外周静脉用药到达肿瘤组织的药物极为有限，仅为注射剂量的0.0007%～0.01%，其有效率仅为10%～20%。术后切除标本的细胞形态和超微结构观察发现静脉化疗后癌细胞的形态无明显的变性溶解坏死现象。静脉化疗周围血液中药物浓度高，毒副作用少，不需特殊设备，易于实施，目前临床仍在应用，随着用药方案、剂型、剂量、方法时间的不断研究进展，其疗效将会有所提高。
2.3 肠腔化疗 经肛门直肠腔给药，经直肠黏膜吸收进入组织而起效。以5-FU乳剂，栓剂，溶液单一用药为多，用药方法简便将药物经肛门置入肠腔内保留3 h以上每天2次，连续5天给药总量5～10 g休息1～3天后手术。20世纪80年代日本的Nishioka和Wantanbe报道了5-FU乳剂溶液栓剂直肠内用药的临床与动物实验结果表明:5-FU的吸收以乳剂为最佳［8］。周锡庚等用同位素标记的5-FU在家兔身上进行研究肠腔给药后直肠壁和引流淋巴结5-FU的浓度远较静脉给药浓度高。吕军吉等用特制双腔一囊管进行肠腔渗透化疗药囊为半透膜，全部覆盖瘤体，囊内为2.5% 5-FU溶液，囊内压为10 kPa。由于囊内压为正压低渗溶液易于渗透进入肿瘤组织从而使疗效提高，通过86例临床观察局部复发率比未用化疗的对照组下降了22%。
2.4 腹腔内化疗 直肠癌腹腔内转移是导致治疗失败的第二原因，腹腔内化疗能在腹腔内产生较静脉高100～400倍的浓度，而化疗药物通过腹膜吸收回流至门脉、淋巴管到肝脏，产生与门脉给药相当的浓度，又有利于减灭腹腔微小转移灶，从而提高疗效。Sugarbaker 等报道，腹腔化疗较静脉化疗能明显减少腹腔内转移，但不能提高生存率和降低肝转移率。Kelson等报道腹腔静脉联合化疗，经过24个月随访，24/28例病人未出现复发或转移［9］。腹腔内注射5-FU及与其他化疗药物联合应用有助于药物直接作用于腹膜，而且吸收入血少可减少化疗药物的不良反应。
2.5 动脉介入化疗 （1）动脉灌注化疗：经股动脉穿刺插管，肠系膜下动脉灌注化疗药物，预防直肠癌根治术后盆腔复发。常以5-FU、MMC、DDP联合用药，方案和剂量同静脉给药。吴瑞乔等［10］用5-FU 500 mg/m2，MMCD 10 mg/m2，DDP 40 mg/m2，术前共灌注2次，间隔1周后行手术治疗，研究发现3年和5年生存率较对照组分别提高了23%和22.5%。通过术前动脉灌注化疗，原发灶及周围的组织得到较高的药物浓度，增强了对细胞的杀伤力，从而缩小了病灶，提高了手术切除率并有效地防止了术中医源性扩散。（2）动脉化疗栓塞［11］:股动脉穿刺插管后，选择性的肠系膜下动脉及髂内动脉造影后行灌注化疗，药物总量的2/3灌注于肠系膜下动脉，1/3灌注于髂内动脉，然后根据肿瘤大小和病理血管的多少来决定明胶海绵的使用量，导管端应尽量进入靶动脉.化疗栓塞后肿瘤血管将明显减少或消失，临床症状将会减轻，便血减少，排便逐渐恢复通畅，于栓塞后3～10天内手术治疗，术中见栓塞段肠管苍白，与正常肠管分界清，肿块易于剥离，术中出血少。唐华等对直肠癌的灌注化疗与化疗栓塞疗效进行对比表明，化疗栓塞组根治性切除率明显提高，栓塞剂多选用碘油、明胶海绵，栓塞后停留于肿瘤组织内，化疗药物缓慢释放发挥作用，肠系膜下动脉栓塞应谨慎需防止肠坏死穿孔。
2.6 直肠黏膜下植入缓释剂化疗 直肠黏膜上2～4 cm，分6～8处植入5-FU缓释剂，每点植入60～100 mg。于3天后手术切除癌肿，术中取肠系膜下静脉血5-FU浓度显著高于周围静脉血，癌组织内5-FU浓度显著高于癌旁肠壁组织内5-FU浓度，肠系膜下静脉血5-FU浓度高有利于防治门静脉血、肝组织和肝外微转移灶，而癌组织内浓度高可望杀灭更多的癌细胞及癌周围微转移，防治局部复发及肝脏、肝外器官的转移［12］。
2.7 淋巴化疗 淋巴靶向制剂（活性炭和脂质体与化疗药物配伍）于术前1～2天内瘤周黏膜下均匀散状注射后手术治疗［13］。术中取肠上、肠旁、肠系膜血管旁和肠系膜根部肿大淋巴结进行药物浓度检测，可发现在淋巴结内有常规化疗难以达到的持续高效药物浓度。淋巴化疗作为目前最新的化疗途径之一，其疗效目前正在临床研究中。
2.8 脂质泡化疗 脂质泡是一种被制造并用于封装运输药物的显微脂肪球，其内充满化疗药物的，可直接注射入人体。脂质体天然就能被产热源吸引，因此热源作用于肿瘤部位时，这种空泡自然就移向这些部位，而远离健康组织。这种高选择性方法给患者带来了更好的肿瘤杀伤效果和更低的药物毒性。动物实验研究发现，通过脂质体给药可向肿瘤部位给比以前多30倍的化疗药物。这种最新的给药途径正在临床的试验中，我们期望这种新的化疗将会带来更好的治疗效果。
2.9 骶前注射化疗 根据近年来低位直肠癌全直肠系膜切除的标准方法和相关解剖结构的研究，我们提出经骶尾部入直肠后系膜注射碘油造影后注入5-FU等化疗药物，经动物试验和临床应用后取得一定疗效，目前正在进一步研究中。
3 化疗的不良反应及对策［14］
3.1 局部反应
3.1.1 栓塞性静脉炎 应避免直接注射化疗药物，如需多次用药或病人的静脉较细，应锁骨下静脉穿刺，将导管插入上腔静脉并保留导管，以避免多次穿刺，减轻病人痛苦。
3.1.2 局部组织坏死 由于药物静脉外渗或外漏所致，应及时发现，及时处理，用生理盐水局部皮下注射以稀释药物浓度，并用2%的普鲁卡因局部封闭，然后予以冷敷。
3.2 胃肠道反应
3.2.1 恶心、呕吐 绝大多数病人化疗时出现此反应，应用止吐剂如胃复安、维生素B6、托烷司琼、地塞米松、安定等。
3.2.2 食欲减退 在给予止吐剂同时，应嘱病人少吃多餐，食用高蛋白，富含维生素，易于消化的食物，要少而精多变化品种，以提高病人食欲。必要时减少化疗药物剂量，给予经肠道内或肠道外补充营养。
3.2.3 腹泻 多休息，给予止泻药，进低纤维素、高蛋白食物和补充足够液体，避免吃对肠道有刺激性的食物。
3.2.4 腹痛 一般对症治疗。
3.3 骨髓抑制
3.3.1 贫血 在化疗中定期查血象，贫血时成分输血。
3.3.2 白细胞减少/粒细胞减少 化疗前后应该检查白细胞计数和粒细胞计数，每周检查1～2次，必要时应给予粒细胞集落刺激因子或减少化疗剂量。
3.3.3 血小板减少 化疗前后应检查血小板计数，注意观察出血倾向，必要时给予止血药，输血小板或应用升血小板药物白介素-11等。
3.4 肾脏毒性 要注意肾脏损伤的发生，尤其老年病人，如有肾功能异常，应调整抗肿瘤药物的剂量。重度尿毒症时应血液透析治疗。
3.5 皮肤反应 一般停药后自行消退。
3.6 手足综合征 麻木、感觉迟钝、感觉异常、麻刺感、无痛感或疼痛感，皮肤肿胀或红斑，脱屑、水疱或严重的疼痛，少见下肢水肿。一般可自愈，必要时对症治疗，减少化疗剂量。
4 讨论
综上所述，直肠癌新辅助化疗虽已取得一定进展，但不同的给药途径、不同的药物方案、不同的给药方法对病人的疗效有待进一步研究。另一方面正着眼于联合疗法和新疗法的临床试验。将单克隆抗体疗法应用于临床及抗肿瘤疫苗应用于术后辅助治疗及新的化疗药物如（CPT2Ⅱ、Oxaliplatin、ZD1694） 也是今后辅助化疗研究的一个重要方向。随着现代外科手术技术的不断提高，新的化疗药物的出现以及新的化疗途径与方法的不断研究与发展，进展期直肠癌病人局部复发率将会降低，整体生存率将会上升，生活质量也将会随着新的治疗的发展而提高。
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（编辑：宋 青）
作者单位：330006 江西南昌，南昌大学第二附属医院普外科