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【摘要】 探讨间歇性雄激素阻断治疗与持续性雄激素阻断治疗晚期前列腺癌的疗效和不良反应。方法 65例晚期前列腺癌患者分为两组，A组34例行间歇性雄激素阻断（IAB）治疗，B组31例行持续性雄激素阻断（CAB）治疗，比较两组在疾病进展时间和不良反应方面的差异。结果 A组中位随访时间为37.0个月，B组中位随访时间为35.8个月。A、B组疾病进展率分别为29.4%和54.8%，两组比较差异有统计学意义（P=0.038）。A、B组疾病中位进展时间分别为34.9个月、28.4个月，两组比较差异有统计学意义（P=0.0018）。在有骨转移患者中，A、B组疾病中位进展时间分别为33.6个月、27.1个月，两组比较差异有统计学意义（P=0.020）。在无骨转移患者中，A、B组疾病中位进展时间分别为38.7个月、30.3个月，两组比较差异有统计学意义（P=0.0006）。不良反应发生率分别为A组发生潮热症状23.5%、乳腺肿痛17.6%、骨质疏松14.7%。B组发生潮热症状64.5%、乳腺肿痛54.8%、骨质疏松45.2%。两组比较差异有统计学意义：潮热症状P=0.0006，乳腺肿痛P=0.0014，骨质疏松P=0.0065。结论 对晚期前列腺癌患者IAB治疗可以延缓病变的进展，减少雄激素阻断导致的不良反应，提高患者的生活质量，应作为晚期前列腺癌患者的首选治疗。
【关键词】 前列腺肿瘤 雄激素阻断 不良反应
Androgen blockade in treatment of late prostate cancer
WANG Hui-jun，JI Zhi-gang，YAN Wei-gang，et al.Department of Urology，Peking Union Medical College Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences，Beijing 100730，China
［Abstract］ Objective To compare the efficacy of intermittent androgen blockade （ IAB ） versus total continuous androgen blockade（ CAB ） in the treatment of late prostate cancer.Methods The study included 65 patients with late prostate cancer.34 patients （ group A ） received IAB，and 31 patients （ group B ） received CAB.The time to disease progression and side effect rates was compared between the 2 groups.Results The median follow-up was 37.0 months in group A and 35.8 months in group B.The disease progression rate was 29.4% in group A and 54.8% in group B，with significant difference between the 2 groups （P=0.038）.The median time to disease progression was 34.9 months in group A and 28.4 months in group B，there was significant difference between the 2 groups （P=0.0018 ）.In patients with skeletal metastasis，the median time to disease progression was 33.6 months in group A and 27.1 months in group B，with significant difference between the 2 groups （P=0.020 ）.In patients without skeletal metastasis，the median time to disease progression was 38.7 months in group A and 30.3 months in group B，with significant difference between the 2 groups （P=0.0006 ）.Side effect rates were found in more patients of group B than in group A，including hot flash （ 23.5% vs 64.5%，P=0.0006），gynecomastia （ 17.6% vs 54.8%，P=0.0014），osteoporosis （ 14.7% vs 45.2%，P=0.0065 ）.Conclusion IAB is the first choice of endocrine treatment for late prostate cancer.
［Key words］ prostatic neoplasm; androgen blockade;side effect
前列腺癌是老年男性最常见的肿瘤之一，其发病率呈逐年上升趋势［1］，雄激素阻断是已失去根治机会的晚期前列腺癌患者的首选治疗方式。自2001年1月～2007年1月，我院对65例晚期前列腺癌患者进行雄激素阻断治疗，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 本组65例，均经病理证实且为首次行雄激素阻断治疗。临床表现为排尿困难41例，肉眼血尿6例，骨痛10例，体检发现8例。分为两组：A组34例行间歇性雄激素阻断治疗（Intermittent androgen blockade，IAB），患者（71±5）岁，治疗前血PSA＜10 ng/ml者6例，10～100 ng/ml者13例，＞100 ng/ml者15例；临床分期：T3 12例，T4 22例；Gleason评分2～4分者6例，5～6分者8例，＞10分者20例；伴有骨转移者19例。B组31例行持续性雄激素阻断治疗（Continuous androgen blockade，CAB），患者年龄（69±7）岁，治疗前血PSA＜10 ng/ml者5例，10～100 ng/ml者11例，＞100 ng/ml者15例；临床分期：T3 11例，T4 20例；Gleason评分2～4分者5例，5～6分者8例，＞10分者18例；伴有骨转移者16例。两组患者年龄、PSA、临床分期、Gleason评分均无明显差异（P>0.05）。
1.2 治疗方法 A组采用药物去势加抗雄激素药物，当血PSA降至＜4 ng/ml并降至最低值后持续2个月停药，进入间歇期，每月定期检查T、PSA以及影像学检查，了解是否有原发病灶的扩大或出现新的转移灶。当PSA＞4 ng/ml或上升至治疗前的50%，再次采用药物去势加抗雄激素药物，进入下一个治疗周期，以此类推，直至出现临床进展或生化进展，则停止IAB治疗。B组采取手术去势加抗雄激素药物，治疗后血PSA需降至＜4 ng/ml。
1.3 统计学方法 使用SPSS 13.0统计软件对相关数据进行处理。
2 结果
A组34例，中位随访时间37.0个月。10例出现疾病进展，进展率为29.4%，中位进展时间为34.9个月。B组31例，中位随访时间35.8个月。17例出现疾病进展，进展率为54.8%，中位进展时间为28.4个月。两组进展率比较差异有统计学意义（P=0.038 ），两组疾病中位进展时间比较差异有统计学意义（P=0.0018）。A组19例伴有骨转移，其中7例出现疾病进展，中位进展时间为33.6个月；B组16例伴有骨转移，其中10例出现疾病进展，中位进展时间为27.1个月。两组比较差异有统计学意义（P=0.020）。在无骨转移前列腺癌患者，A组15例中3例出现疾病进展，中位进展时间为38.7个月。B组15例中7例出现疾病进展，中位进展时间为30.3个月。两组比较，差异有统计学意义（P=0.0006）。
A组发生潮热症状23.5%（8/34）、乳腺肿痛17.6%（6/34）、骨质疏松14.7%（5/34）。B组发生潮热症状64.5%（20/31）、乳腺肿痛54.8%（17/31）、骨质疏松45.2%（14/31）。两组比较，差异有统计学意义：潮热症状P=0.0006，乳腺肿痛P=0.0014，骨质疏松P=0.0065。
3 讨论
前列腺癌患者出现临床症状就诊时大多数肿瘤已侵犯至前列腺包膜以外，且多伴有局部或远处淋巴结和（或）组织器官的转移，而失去了手术治愈的机会。雄激素阻断是晚期前列腺癌内分泌治疗的金标准［2］，雄激素阻断治疗大体分为持续性雄激素阻断和间歇性雄激素阻断治疗。近年来对晚期前列腺癌治疗的一致观点是采用CAB治疗，既阻断了睾丸同时也阻断了肾上腺合成产生的活性雄激素。雄激素阻断后，正常前列腺细胞快速凋亡，失去生长能力，而部分前列腺癌细胞最终可逃脱由CAB治疗所导致的雄激素抑制诱导的细胞凋亡，逐步变成抗雄激素细胞，导致肿瘤重新生长，进入发展过程［3］。研究发现，长时间抗雄激素治疗会产生三大弊端：（1）治疗费用高；（2）生活质量的恶化；（3）不可避免地出现雄激素非依赖性肿瘤细胞的生长。可能的机制为:（1）血清中低水平的雄激素使雄激素受体的敏感性增加；（2）雄激素受体蛋白结构发生改变，通过其他配体而不是睾酮将雄激素信号通路激活；（3）通过对雄激素受体及其辅助激活因子的直接磷酸化，激活配体非依赖性雄激素受体信号通路；（4）绕开雄激素受体，通过其他未知的途径使癌细胞增殖、抑制凋亡［4～7］。Goldenberg等［8，9］提出的IAB治疗的新概念认为，雄激素抑制间断后，存活的肿瘤细胞通过补充雄激素而进入到正常的分化途径，从而恢复凋亡能力，并能推迟进入雄激素非依赖性细胞的进程，进而最大限度地延迟前列腺癌的进展。Shionogi 肿瘤模型［10］和LNCa肿瘤的动物实验［11］已得到证实。从此，IAB的概念开始应用于临床治疗［12，13］。研究表明，IAB不但不会降低疗效，反而能减少肿瘤耐药，提高疗效［14，15］。De Leval等［14］报道68例激素敏感性前列腺癌患者，随机分为CAB组（33例）和IAB组（35例），平均随访30.8个月，CAB组的3年进展率明显高于IAB组（分别为38.9%和7.0%，P=0.0052），尤其对于无明显骨转移的晚期前列腺癌患者，IAB组延缓雄激素非依赖状态产生的效果更明显。本研究65例晚期前列腺癌患者，IAB组疾病进展率为29.4%，疾病中位进展时间为34.9个月；CAB组疾病进展率为54.8%，疾病中位进展时间为28.4个月，二组比较差异均有统计学意义（P=0.038和P=0.0018）。在有骨转移前列腺癌患者及无骨转移前列腺癌患者中，IAB组和CAB组疾病中位进展时间比较均有统计学意义（P=0.020和P=0.0006）。
绝大多数的临床研究表明，前列腺癌患者在IAB治疗间歇期生活质量明显提高，雄激素阻断导致的不良反应明显减少。研究显示，血清睾酮水平一般在雄激素阻断治疗停止后4～6个月恢复至正常范围，性功能可以恢复正常，这与IAB患者在治疗间歇期生活质量的改善相一致［16～18］。长期雄激素阻断治疗除性功能丧失外，还有骨质疏松、潮热症状、乳腺肿痛、贫血、肥胖、肌无力等多种临床表现［19］。雄激素阻断治疗的患者骨矿物质密度在治疗的第一年以3%～5%的速度流失，骨质疏松的发生率明显增加。雄激素缺乏相关性贫血在雄激素阻断治疗的开始阶段即出现，在IAB治疗间歇期随着雄激素水平的恢复，贫血症状可以逐步恢复。潮热症状、乳腺肿痛等在IAB治疗间歇期均有不同程度的改善。本组结果显示A组的不良反应明显低于B组：A组发生潮热症状23.5%、B组发生潮热症状64.5%；A组乳腺肿痛17.6%、B组乳腺肿痛54.8%；A组骨质疏松14.7%、B组骨质疏松45.2%。
对晚期前列腺癌患者IAB治疗可以延缓病变的进展，减少雄激素阻断导致的不良反应，提高患者的生活质量，应作为晚期前列腺癌患者的首选治疗。
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（编辑：杨 熠）
作者单位：100730 北京，中国医学科学院北京协和医院泌尿外科