BRCA1在乳腺肿瘤中的表达及其临床意义

【摘要】  目的 探讨乳腺癌易感基因(BRCA1）在乳腺癌和乳腺良性肿瘤中的表达及其临床意义。方法 应用ABC免疫组化法检测52例乳腺癌、30例乳腺纤维腺瘤并上皮增生活跃和10例乳腺增生症患者中的BRCA1的表达。结果 BRCA1在乳腺癌中的阳性表达率为38%（20/52），在乳腺纤维腺瘤中的阳性表达率为73%（22/30），而10例乳腺增生症患者BRCA1阳性率为90%（9/10）（χ2=14.78，P<0.01），在乳腺癌患者中腋窝有淋巴结转移组的表达率明显低于无淋巴结转移组（χ2=15.42，P<0.01），BRCA1的表达与肿瘤的组织学类型（χ2=0.156，P>0.05）、肿块大小（χ2=0.587，P>0.05）无关。结论 BRCA1在乳腺癌的发生发展过程中有重要作用，可能成为临床对乳腺癌诊断和判断预后的一个重要指标，可能对乳腺癌的早期诊断及预防有重要意义。

【关键词】  乳腺肿瘤；BRCA1基因；免疫组织化学

    Expression of BRCA1 in breast tumor and its clinical significance

    HUANG Yao，WEI Yang-hui，ZHAO Jie，et al.Department of Surgery，Shenzhen 4th People's Hospital，Shenzhen 518033，China

    ［Abstract］  Objective  To study the expression of breast cancer susceptibility gene (BRCA1） in breast cancer and benign tumors of the breast and its clinical significance.Methods  Applied ABC immunohistochemical method to detect 52 cases of breast cancer，30 cases of breast fibroadenoma and active in patients with epithelial hyperplasia and 10 cases of breast hyperplasia in the expression of BRCA1.Results  The positive rate of BRCA1 in breast cancer was 38% (20/52），which in breast fibroadenoma was 73% (22/30），and 10 cases of breast hyperplasia in patients with BRCA1 positive rate was 90 % (9 / 10） (χ2=14.78，P＜0.01）.The rate in breast cancer with the axillary lymph node metastasis was significantly lower than that of without lymph node metastasis (χ2=15.42，P＜0.01），BRCA1 expression and the organization of tumor types (χ2 = 0.156，P＞0.05），tumor size (χ2= 0.587，P＞0.05） had nothing to do.Conclusion  BRCA1 which plays an important role for  breast cancer occurring and developing，may become an important indicator for clinical diagnosis of breast cancer and prognosis judgement，which has an important significance to breast cancer prevention and early diagnosis.

    ［Key words］  breast cancer;BRCA1 gene;immunohistochemistry

    乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，近年来已经成为女性因癌症死亡原因之首。它的发生发展与多种因素有关。最近的研究发现，乳腺癌易感基因（BRCA1）的表达下降或失表达对乳腺癌的发生发展具有重要作用［1］。我们采用免疫组化ABC方法检测BRCA1在52例乳腺癌，30例乳腺纤维腺瘤并上皮增生活跃和10例乳腺良性增生组织中的表达，同时分析其与乳腺病临床病理的相关性，探讨BRCA1在乳腺癌发生发展及预后的关系，为乳腺癌的预防、诊断、治疗提供有意义的分子生物学指标。

    1  资料与方法

    1.1  一般资料  标本取自于广东医学院附属医院和附属福田医院2005～2007年乳腺癌标本，为外科手术切除的女性乳腺病变组织，用10%福尔马林固定，石蜡包埋。共92例，其中乳腺癌52例，乳腺纤维腺瘤并上皮组织增生活跃30例，乳腺增生10例。年龄22～73岁，平均43.6岁。乳腺癌病理中，浸润性导管癌38例，单纯癌11例，髓样癌3例，腋窝淋巴结阳性者35例，阴性者17例，患者术前均未作化疗、放疗。1.2  方法  石蜡块组织切片2张，其中一张行常规HE染色，请病理科专家确诊，另一张行免疫组化检测，BRCA1单克隆抗体购于DAKO基因公司，切片染色采用免疫组化ABC法，操作按说明书规范进行，分别用已知的阳性乳腺癌切片作阳性对照，PBS代替一抗作阴性对照。

    1.3  结果判断  BRCA1染色以细胞核呈棕黄色颗粒记为阳性细胞，具体结果判断：按阳性细胞百分率计分：阳性细胞<10%为（-）；10%～25%为（+）；26%～50%为（++）；>50%为(+++）。

    1.4  统计学处理  数据采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义，P<0.01为差异有显著统计学意义。

    2  结果

    2.1  乳腺癌和乳腺良性病变组织中BRCA1的表达情况  从表1中可见乳腺癌组织BRCA1的阳性表达率明显低于乳腺纤维腺瘤和乳腺良性增生症（χ2=14.78，P<0.01），BRCA1在乳腺癌中无一例呈（＋＋＋）级表达。表1  BRCA1在乳腺肿块中的表达情况

    2.2  BRCA1的表达与乳腺癌患者临床病理关系  见表2，BRCA1的表达与肿瘤的组织学类型（χ2=0.156，P＞0.05）、肿块大小（χ2=0.587，P＞0.05）无关，腋窝有淋巴结转移组的BRCA1表达率较无淋巴结转移组降低（χ2=15.42，P<0.01）。

    3  讨论

    BRCA1是MiKi发现的一种位于染色体17q21上的抑癌基因，大约有100 kb碱基对，编码一个有1863个氨基酸的核磷酸蛋白［2］。它通过参与细胞内DNA修复，mRNA转录，细胞周期调节和蛋白质的合成而发挥抑癌作用，大量试验结果表明BRCA1基因突变与家族性乳腺癌的关系比较明确，文献报道大约有40％～50％的遗传性乳腺癌是由 BRCA1表2  BRCA1的表达与乳腺癌临床病理关系

    突变引起的，同时有遗传性乳腺癌和卵巢癌家族史的人BRCA1突变率至少12.80％［3］。但BRCA1基因在散发性乳腺癌患者中的突变率很低［4］。有研究报道BRCA1蛋白在散发性乳腺癌组织中的表达明显下调或失表达［5］，推测BRCA1可能对散发乳腺癌的发生发展起一定的作用。

    本研究结果显示，BRCA1在乳腺癌组织中的阳性表达较乳腺纤维腺瘤和乳腺增生症明显下降（P<0.01），作为一种抑癌基因BRCA1在良性乳腺上皮细胞中为高表达。

    本研究结果显示乳腺癌中BRCA1的表达与腋窝淋巴结的转移情况有关，有淋巴结转移者BRCA1的表达明显低于无淋巴结转移者（P<0.05），与国外文献报道相似。我们推测BRCA1在乳腺癌中表达下降可能与基因突变，翻译后蛋白质不稳定等有关。BRCA1的丢失可能通过引起细胞周期调控因子的异常表达，失去对DNA损伤的修复及有丝分裂位点的检测作用而参与乳腺癌的发生发展。BRCA1的表达降低在乳腺癌的发病机制上有重要的作用，能够在一定程度上预测乳腺癌的发生，我们对良性病变中的BRCA表达阴性者进行密切的关注，定期进行复查，尽早及时处理良性病变，为乳腺癌的预防、早期诊断、预测预后提供实验依据。

【参考文献】
  1 Yang Q，Sakurai T，Mori I，et al.Prognostic significancer of BRCA1 expression in Japanese sporadic breast carcinomas.Cancer，2001，92(1）:54-60.

2 Miki Y，Zwensen J，Shattuck-Eidens D，et al.Astmang candidate for the breast cancer and ovarian cancer susceptity gene BRCA1.Science，1994，266:66-71.

3 Yoshidaki Miki Y.Role of BRCA1 and BRCA2 as regulation of DNA repair，transcription，and cell cycle in response to DNA dousage.Cancer Sci，2004，95 (11）:866-871.

4 Kenemaus P，Verstnseten R，Verheijen RH.Oneogenic pathways in hereditarg and spacedic breast cancer.Maturitus，2004，49(1）:34-43.

5 Sun X，Gong Y，Rao MS，et al.Loss of BRCA1 expression in sporadic male breast cancer.Breast Cancer Res Treat，2002，71（1）：1-7.

作者单位：518033 广东深圳，深圳市第四人民医院外二科