硬膜外纳洛酮对吗啡复合布比卡因硬膜外镇痛引起的瘙痒及恶心的影响

【摘要】  目的 探讨硬膜外纳洛酮对吗啡复合布比卡因硬膜外镇痛引起的瘙痒及恶心的影响。方法 选择在腰麻和硬膜外联合麻醉下行全子宫切除术后患者80例，ASAⅠ～Ⅱ级，随机分成4组，每组20例，所有患者手术结束前1 h硬膜外给予2 mg吗啡后接镇痛泵，G1组：吗啡（4 mg）＋0.125%布比卡因共100 ml；G2组：G1组＋纳洛酮（2 mg/L）；G3组：G1组＋纳洛酮（4 mg/L）；G4组：G1组+纳洛酮（6 mg/L）。定人定时记录，视觉模拟疼痛评分（VAS），恶心、呕吐、皮肤瘙痒发生率及评分。结果 G2，G3和G4三组纳洛酮用量分别为（0.15±0.12）μg/（kg·h），（0.30±0.19）μg/（kg ·h）和（0.45±0.19）μg/（kg ·h），24 h内三种剂量纳洛酮均可降低阿片类药不良反应（恶心、呕吐和皮肤瘙痒）的发生率及评分（P<0.01），G4组的VAS评分比G1组还要低。结论 PCEA泵注吗啡与布比卡因，伍用纳洛酮（0.15～0.45）μg/（kg·h）既可保证镇痛质量，又可明显降低阿片类不良反应发生率及评分。

【关键词】  硬膜外;纳洛酮;吗啡;副作用

 Epidural naloxone on pruritus and nausea caused by morphine and bupivacaine for epidural analgesia

    QI Zhi-min,HAO Jing-yu.Department of Anesthesiology,the 1st People’s Hospital of Wenling,Wenling 317500,China

    ［Abstract］  Objective  To determine whether epidural naloxone preserved analgesia  while minimizing side effects caused by epidural morphine.Methods  Eighty patients undergoing combined epidural and general anesthesia for hysterectomy were randomly assigned to  four groups.All received 2 mg epidural morphine bolus in one hour before the end of surgery and a continuous epidural infusion was started containing 4 mg morphine in 100 ml bupivacaine 0.125% with either no naloxone （Group 1，n=20），2 mg/L naloxone （Group 2，n=20），4 mg/L naloxone （Group 3，n=20） or 6 mg/L naloxone （Group 4，n=20）.Analgesia and side effects were evaluated by observers.Results  Naloxone in G2,G3,G4 were （0.15±0.12） μg/（kg·h），（0.30±0.19） μg/（kg·h），（0.45±0.19）μg/（kg·h），in 24 h G2,G3,G4 all decreased pruritus and nausea scores （P<0.01）,VAS scores in G4 was lower than G1.Conclusion  Epidural naloxone reduced morphine-induced side effects in dose-dependent fashion without reversal of the analgesic effect.

    ［Key words］  epidural;naloxone;morphine;side effects

    阿片类药物既可选择性地阻滞脊髓传导疼痛的阿片受体而获得明显的镇痛效果，又可引起恶心、呕吐、瘙痒、尿潴留及嗜睡等不良反应。为降低其不良反应的发生率，临床上常伍用具有不同镇痛机制和不同作用部位的药物行平衡镇痛，但其结果不一。盐酸纳洛酮为纯μ受体拮抗剂，且无激动活性，能有效降低或逆转阿片类副作用［1，2］，我们以三种小剂量纳洛酮与吗啡配伍行患者自控硬膜外腔镇痛（PCEA），以评估纳洛酮降低吗啡引发阿片类副反应的有效性及对镇痛质量的影响。

    1  资料与方法

    1.1  一般资料  选择在腰麻和硬膜外联合麻醉下（SAE）行全子宫切除术，ASA为Ⅰ～Ⅱ级患者80例，对阿片类激动剂局麻药过敏者，既往有心肺疾病、肝肾及内分泌疾病史者，术前24 h之内曾使用阿片类激动剂者以及经术前讲解不能正确使用患者自控镇痛（PCA）泵者不纳入本试验组。组间年龄、身高、体质量、手术时间、局麻药用量、阻滞范围以及术中镇痛剂等无明显差异，见表1。手术过程顺利，血流动力学均较稳定，血管活性药物用量及术中液体出入量均相似。

    1.2  方法  硬膜外穿刺前开放上肢静脉，输注乳酸钠林格液500 ml，取屈胸屈膝左侧卧位，L2~3间隙行SAE穿刺术，以阻力消失法定位硬膜外腔。经Weiss针内腔将25 G Whitacre笔尖式脊麻针入蛛网膜下腔，清亮脑脊液（CSF）外流后，均速（30 s）注入相对密度7.5 g/L布比卡因10～15 mg拔出脊麻穿刺针，向头侧置入硬膜导管3～4 cm，改平卧位。据腰麻阻滞范围及手术进程酌情在硬膜外追加局麻药以维持满意的麻醉效果（阻滞平面控制在T4以下），术中实施无创血压（NBP）、脉搏氧饱和度（SpO2）、心电图Ⅱ（ECGⅡ）和呼吸频率（RR）监测，给予面罩吸氧（5 L/min）。术后随机将患者分成G1、G2、G3、G4四组，由患者自我应用ApⅡ泵（美国，Baxter）行吗啡PCEA术后镇痛，给药方案设定如下：每次按钮泵注容积为2.5 ml，背景泵注速度为2.5 ml/h，锁定时间为10 min。四组药物配伍分别如下，G1组：4 mg吗啡，125 mg布比卡因及用生理盐水稀释成100 ml；G2组：G1组＋0.2 mg盐酸纳洛酮。G3组：G1组＋0.4 mg盐酸纳洛酮；G4组：G1组＋0.6 mg盐酸纳洛酮。由指定医生定时（PCEA启动后2、4、8、16、32、48 h）随访，记录疼痛评分及恶心呕吐、瘙痒的发生情况。

    1.3  统计学处理  所得数据以均数±标准差（x±s）表示，组间以团体t检验进行统计学处理，以P＜0.05为差异有显著性。

    2  结果

    2.1  评估标准  以视觉模拟评分法（VAS）行镇痛评分，0.0＝无痛、10.0为剧痛，瘙痒评分为0.0=无瘙痒，10.00=剧痒。计算纳洛酮的泵注速度。记录恶心、呕吐的发生率和评分。恶心评分 ：0级，无恶心；Ⅰ级，轻度恶心；Ⅱ级，中度恶心；Ⅲ～Ⅳ级，重度恶心。呕吐评分：0级，无呕吐；Ⅰ级，呕吐1～2次/d；Ⅱ级，呕吐3～5次/d；Ⅲ～Ⅳ级，呕吐＞3～5次/d。呼吸抑制指标：呼吸次数＜8 次／min。同时定期监测BP、HR以及SpO2，并记录镇痛药消耗量和阿片类不良反应。

    2.2  评估结果  G2、G3和G4三组纳洛酮组均显著减少恶心、呕吐、瘙痒的发生率以及其恶心、呕吐和瘙痒的评分（表2），但三组纳洛酮组间相比无明显差异。四组无一例发生呼吸抑制，SpO2在96%～100％波动。四组VAS评分相似（表3），G4组，最高的纳洛酮剂量相对于G1组VAS评分还要低。G2，G3，G4三组24 h纳洛酮泵注速度分别为（0.15±0.12）μg/（kg·h），（0.30±0.19）μg/（kg·h），（0.45±0.19）μg/（kg·h），P＜0.01。表1  患者一般资料比较注:四组间差异无显著性，P>0.05表2  应用PECA后不良反应的发生情况表3  应用PECA不同时间点的VAS评分 注:与G1组比较，P<0.05

    3  讨论

    在急性疼痛处理上，术后硬膜外镇痛治疗已经成为一个相当重要的手段，它有利于术后恢复，有利于改善肺功能，促使早期咳嗽排痰，早期下床运动，减少应急反应［3］，但硬膜外吗啡的副作用，如呼吸抑制、瘙痒、恶心呕吐等，降低患者及家属的满意度，我们选用吗啡、布比卡因联合镇痛，对呼吸抑制危险性小，基于以往的文献报道和笔者的经验以PCEA泵注吗啡等阿片类药物虽能有效缓解术后疼痛，获得良好镇痛效果，但可引发与阿片类药相关的不良反应，恶心呕吐、皮肤瘙痒、嗜睡及尿潴留等，致PCEA广泛和持续地临床应用受到一定限制。纳洛酮可有效降低PCEA阿片类药物的副作用，因此，我们采用2 mg/L、4 mg/L和６ mg/L三种小剂量与对照组行临床比较研究，评估纳洛酮对降低吗啡副作用效果和镇痛质量的影响。Mcaskowski等［4］认为以10 μg/（kg·h）泵注纳洛酮致阿片类药镇痛时间缩短及镇痛效果下降，纳洛酮逆转阿片类副作用呈剂量相关性，大剂量会逆转镇痛效果。而本文三组纳洛酮的泵注速度分别为（0.１５±0.12）μg/（kg·h）及（0.３０±0.19）μg/（kg·h）和（0.45±0.19）μg/（kg·h），明显小于Mcaskowski等［4］所泵注速率［10 μg/（kg·h）］。与对照组比较，本试验组三种剂量纳洛酮均有效地逆转阿片类副作用，呈显著性差异。但在纳洛酮３组间无明显区别，表明纳洛酮逆转阿片样副反应并非呈线性相关，即增大剂量并不能进一步降低其不良反应。本文重要的发现是硬膜外纳洛酮加入吗啡复合布比卡因镇痛泵可以减少恶心呕吐，瘙痒而不逆转镇痛。毫无疑问的是吗啡复合布比卡因是一种有效的镇痛方式，所有应用此法镇痛的患者中疼痛评分都是低的。我们发现纳洛酮并没有减少其止痛效果，反而在相对高剂量下提高镇痛效果。我们推测，由于减少了不良反应的同时产生很好的安慰作用，而这种作用在高剂量下比低剂量更有相关性。阿片类激动剂所致各效应的浓度反应曲线是不同的，即不同浓度的配体介导不同的效应。产生镇痛效应的浓度远大于引发不良反应的浓度，所以小剂量纳洛酮能逆转阿片类副作用，且不影响镇痛效果。另有学者认为纳洛酮对疼痛作用机制呈双阶段剂量依赖性，即小剂量镇痛，大剂量致痛［5］。然而小剂量纳洛酮产生奇特的镇痛效应的作用机制不明，脑腓肽释放由突触调节系统调控，大量脑腓肽释放可以产生负反馈，减少其进一步释放，也许小剂量纳洛酮能通过抑制脑腓肽突触前自我抑制系统，增加内源性脑腓肽自动释放［6］，增强镇痛效果。恶心、呕吐、皮肤瘙痒等阿片样不良反应可能由突触前受体介导引起［7］，吗啡引起的皮肤瘙痒与组胺释放无关，且纳洛酮可拮抗之。这也许能进一步解释泵注小剂量纳洛酮既可降低不良反应，又不增加疼痛。持续泵注小剂量纳洛酮既使阿片类受体活性增强（上调现象），又使阿片受体的密度上升［8］，μ受体活性成倍增强［9］，因而吗啡的镇痛效果可减少患者的吗啡需求。我们还认为，小剂量纳洛酮能明显降低恶心、呕吐发生率，即减少因呕吐时所致腹部肌肉运动对患者切口伤害刺激，维持良好的镇痛效果，减少患者对吗啡的需求。另因本试验组所有患者均24 h留置导尿管，故无法对尿潴留影响行比较研究，PCEA镇痛期间三组均无发生呼吸抑制，血流动力学较稳定。

    本结果提示，吗啡PCEA伍用小剂量纳洛酮［（0.15±0.12）～（0.45±0.19）μg/（kg·h）］镇痛安全、有效，能明显减少阿片类不良反应发生率及其评分，为临床进一步提高PCEA镇痛管理水平和广泛开展提供了较好的方案、模式以及理论依据。

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作者单位：浙江温岭，温岭市第一人民医院麻醉科