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【摘要】 目的 探讨高强聚焦超声( HIFU) 热疗联合吉西他滨化疗对晚期胰腺癌患者的疗效、安全性及对肿瘤标志物(CA19-9、CEA)的影响。方法 26例晚期胰腺癌患者采用HIFU联合吉西他滨治疗，治疗前、后分别空腹检测消化道癌相关抗原(CA19-9)和癌胚抗原(CEA)浓度。结果 26例晚期胰腺癌患者中共19 例临床受益(CBR)，CBR率达73%;治疗后CA19-9、CEA浓度较治疗前下降明显;中位生存期8.5个月;在治疗过程中无明显不良反应。结论 HIFU 热疗联合吉西他滨化疗能有效控制肿瘤进展,改善生活质量,延长生存期，对肿瘤标志物CA19-9、CEA有明显下调作用,无明显不良反应。
【关键词】 高强度聚焦超声;吉西他滨;胰腺癌
High intensity focused ultrasound combined with Gemcitabine in 26 patients with pancreatic carcinoma
HUANG Zheng-chun，LI Jun-cheng,TIAN Bin,et al.Department of General Surgery, the Second Affiliated Hospital of Soochow University, Suzhou 215000, China
Objective To investigate the therapeutic effect，safety and the effect of two tumormarkers of high intensity focused ultrasound ( HIFU) combined with Gemcitabine in treating pancreatic carcinoma.Methods The 26 patients suffering from pancreatic carcinoma accepted the treatment of HIFU combined with Gemcitabine . Detected the carbohydrate antigen 19-9(CA19-9)，carcino embryonic antigen (CEA)of every patients before and after the treatment.Results There were 19 clinical benefit response among 26 pancreatic carcinoma patients received the treatment. The clinical benefit response rate was 73%. The descent of CA19-9，CEA was significant after the treatment .The median time of survival were 8.5 months. The complicated symptoms did not perform after the treatment.Conclusion HIFU combined with Gemcitabine in treating pancreatic carcinoma can control the progress of tumor，improve the quality of life，and prolong overall survival. It also can reduce the levels of CA19-9 and CEA. Furthermore，no significant adverse reaction occurrences in the treatment.
[Key words] high intensity focused ultrasound;Gemcitabine;pancreatic carcinoma
胰腺癌是常见的消化道恶性肿瘤之一,发病率在世界范围内呈逐年上升趋势,占恶性肿瘤死因的第4 位[1]。确诊时80%以上患者已属晚期，手术切除率低,中位生存期仅3～6个月[2]。本院2007年1月-2010年1月采用HIFU联合吉西他滨治疗晚期胰腺癌26例，疗效确切，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 26例患者中男17例，女9例;年龄41～79岁，平均62.2岁;腹痛或腰背痛15例，黄疸5例，腹部扪及包块3例，上腹部不适6例;肿瘤原发部位：胰头部15例，胰体部10例，胰尾部1例;全部患者治疗前CA19-9 、CEA均升高;按UICC 分期标准: Ⅲ期12例，Ⅳ期14 例。
1.2 应用设备及主要参数 设备为北京源德医疗设备有限公司生产的FFP-B Y02 型高能聚焦超声肿瘤治疗机。有效治疗深度3.5～14cm,治疗介质为脱气自来水,水温为25℃。治疗主要参数:(1)输入电功率0.5～1.0kW;(2)单元发射时间0.1～0.2s;(3)占空时间0.2～0.4s;(4)单点次数50次;步距、行距为5mm、层距为8mm。实际治疗中治疗点的划分和焦点的位移在自控状态下由计算机控制执行。
1.3 治疗方法 26例患者均在HIFU治疗末次结束后第2天予吉西他滨化疗3～4个疗程。(1)HIFU治疗前2天禁食易产气食物，治疗前6h禁食，采用俯卧位,机载超声确定满意的治疗前成像，使发射器中轴线通过肿瘤治疗中心，根据瘤体大小先深后浅分次进行，单次治疗时间50～100min，间隔1～2天，每例治疗次数一般2～5次，平均3次。所有治疗均未采用麻醉或使用镇痛药。(2)吉西他滨(美国Lilly公司)化疗：剂量1000mg/m2,静脉点滴,每次<30min,首疗程d1、d8、d15……连续7 周，休息1 周。从第2个疗程起，d1、d8……连续3周为1个疗程,依此类推。
1.4 统计学处理 用SPSS17.0 统计软件包进行统计分析,所有数据以(x±s)表示,采用One-Way ANOVA 进行方差分析及t检验。以P<0.05为差异有显著性。
2 结果
2.1 疗效评价方法及结果 (1)疾病相关症状改善(Disease related symptom improvement， DRSI ) 判断标准[3]DRSI 是对疼痛、体力状况及体重改变做出的综合评估,一般为临床受益反应(Clinical benefit response,CBR),即疼痛程度减轻≥50%,镇痛药用量减少≥50%,体力状况改善≥20分(Karnofsky评分);或疼痛强度、镇痛药用量和体力状况稳定,体重增加≥7%。以上1项指标改善持续4周以上，且无1项指标恶化即可评为临床受益反应。共有19例获临床受益反应，CBR率73%。6例腹胀有4例明显缓解，3例黄疸均明显减轻。(2)肿瘤客观疗效 参照世界卫生组织(WHO) 标准[4],分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)和疾病进展(PD),CR为所有可见病变完全消失维持4 周以上; PR 为肿块缩小50%以上,维持4 周; SD 为肿块缩小不到50%或增大未超过25%; PD 为一个或多个病变增大25%以上或出现新病变。有效控制率为达到CR、PR与SD 的人数占所治疗人数的百分数。26例患者中CR 2例，PR 14例，SD 5例，PD 5例，有效控制率达80.77%。 (3) CA19-9 、CEA 浓度检测。与治疗前比较CA19-9明显下降(>50%)共20例，CEA明显下降(>50%)共15例，两项均下降13例，6例改变不明显(<25%)。(4)生存期分析。随访至2010年5月,已有12例患者因疾病进展死亡，失访5例，2例患者生存期超过2年,中位生存期8.5个月。
2.2 不良反应 8例患者HIFU治疗后有轻度的温度感，部分患者吉西他滨化疗后出现食欲不振，轻度恶心、呕吐等消化道反应，3例有脱发，3例出现轻度骨髓抑制，经对症治疗后缓解。
3 讨论
由于大多数胰腺癌在明确诊断时已经失去外科根治性手术治疗的机会， 姑息性治疗反而成为胰腺癌的主要治疗方法， 其目的在于延长生存期和提高生存质量，传统治疗手段单一且疗效有限。HIFU是近年来兴起的无创治疗手段,具有穿透性强、准确、无损、快速和高温等特点。主要利用超声波对组织的穿透性和可聚焦性实现肿瘤靶区内的热效应，瞬间(0.5～1.0s)致靶区内组织骤升至70℃～100℃高温,使肿瘤组织出现凝固性坏死;焦点区高能超声波还能产生瞬间空化效应,使细胞产生瞬态压缩和膨胀,导致细胞器破裂等不可逆损伤;研究证明HIFU产生的局部热疗能增强机体的免疫功能[5]，高温促进了免疫细胞的活性及细胞因子的合成，增加对肿瘤细胞的细胞毒活性[6]，在热疗过程中，还发现外周血中一些细胞因子升高，如IL-6、IL-8、TNF 等，这些细胞因子可能刺激肿瘤免疫的产生[7]; 有研究表明HIFU 治疗后患者CD4/CD8 比值上升，说明HIFU有调节患者全身免疫功能[8]。吉西他滨是嘧啶类周期特异性抗肿瘤药物，主要作用于细胞周期的G/S期，同时对核苷酸还原酶也有抑制作用，能抑制脱氧胞嘧啶托氨酶，减少细胞内代谢物的降解，增强自我抗细胞毒的能力，达到自我增效的作用，是目前唯一证实能改善晚期胰腺癌疗效的药物，能改善患者症状和延长生存期，已成为临床上治疗胰腺癌的一线用药[9]。
综上所述，HIFU 热疗联合吉西他滨化疗对治疗晚期胰腺癌可能有协同作用，能有效控制肿瘤进展,改善生活质量,延长生存期，对肿瘤标志物CEA、CA19-9有明显下调作用,无明显不良反应，可能会成为胰腺癌颇具前途的治疗手段。
【参考文献】
1 楼文晖. 胰腺癌治疗进展. 中国实用外科杂志，2008,09:26.
2 Xiong Liu-Lin，Huang Xiao-Bo，FEI Xing-Bo，et al. High intensity focused ultrasound treatment. Chin J Med Ultrasound (Electronic Version)，2007,15-18.
3 Goldstein D，Carroll S，Apte M，et al. Modern management of pancreatic carcinoma. Int Med J，2004，34(8):475-476.
4 Miller AB，Hoogstraten B，Staquet M，et al. Reporting re-sults of cancer treatment.Cancer，1981,47(1):207.
5 黄培，周菊英，吴暑军,等. 高能聚焦超声治疗晚期胰腺癌的临床研究.现代生物学进展杂志，2009,9(17):3299-3301.
6 Zhenlin Hu， Xiao Yi Yang，Yunbo Liu，et al. Release of endogenous danger signals from HIFU-treated tumor cells and their stimulatory effects on APCs. Biochemical and Biophysical Communications， 2005，335:124-131.
7 Qiang Zhou，Xue-Qiang Zhu，Jun Zhang，et al.Changes in Circulating Immunosuppressive Cytokine Levels of Cancer Patients After High Intensity Focused Ultrasound Treatment. Ultrasound in Medcine & Biology， 2008，34(1):81-87.
8 黄培，周菊英，吴暑军,等. 高能聚焦超声治疗晚期胰腺癌的临床研究.现代生物学进展杂志，2009,9(17):3299-3301.
9 朱宪军,苏磊. 局部放疗联合吉西他滨化疗治疗晚期胰腺癌21例.山东医药杂志,2010， 50(6):54.