栝楼薤白半夏汤对心肌缺血再灌注损伤的研究进展*

【摘要】  心肌缺血再灌注损伤是在心肌缺血基础上恢复血流后组织损伤加重、甚至发生不可逆性损伤的现象，该项目已成为心血管病方面的研究热点，现就其发病机制以及栝楼薤白半夏汤在这方面的研究作一综述。

【关键词】  栝楼薤白半夏汤;心肌缺血再灌注损伤;研究进展

　　 Myocardial ischemia reperfusion injury is based on recovery in myocardial ischemia after aggravating, tissue damage,even blood irreversible damage, this project has become the hotspot in cardiovascular disease, and now the pathogenesis and Gualou Xiebai Banxia soup in the research of this aspect soup were as follows.

　　[Key words] Gualou Xiebai Banxia soup; myocardial ischemia reperfusion injury;research progress

　　近年来心血管疾病发病率直线飙升，已成为人类健康“头号杀手”[1]。并且在心血管的发病形式中心肌持续性缺血导致急性心肌梗死是临床常见急症,有效、及时的血液灌注来恢复心肌血流灌注是抢救成功的关键[2]。但是随后又发现虽多数情况下，缺血后再灌注可使损伤的结构得到修复，心功能恢复，病情好转;但有时不仅不能使心功能恢复，反而会加重心脏功能障碍和结构损伤。这种在心肌缺血基础上恢复血流后组织损伤加重、甚至发生不可逆性损伤的现象称为心肌缺血再灌注损伤(myocardial ischemia.reperfusion injury，MIRI)[3]。再灌注后缺血的心肌出现舒缩功能降低、心律失常、心肌能量代谢障碍、超微结构的变化和血管无复流等现象[4]。

　　1 心肌缺血再灌注损伤发生机制

　　1.1 氧自由基

　　自由基(free radica1)是指具有一个不配对电子的原子和原子团的总称。由氧诱发的自由基称为氧自由基(OFR)。在正常情况下，人体系统内存在一套完整的抗氧化酶和抗氧化剂系统，可以及时清除OFR，所以对机体无害。在OFR清除系统功能降低或丧失，生成系统活性增强，一旦恢复组织血液供应和氧供，OFR便大量产生与急剧堆积，从而造成心肌细胞急性或慢性损伤。OFR是心肌缺血再灌注损伤的直接原因之一，它还参与钙超载和细胞凋亡对心肌缺血再灌注的损伤作用，但是近年有研究证实OFR在缺血再灌注损伤中不仅有损伤作用，而且也有有益的作用，如信号预处理保护机制以及诱导应急反应等[5]。

　　1.2 钙超载

　　1972年Shen和Jennings 发现犬心脏冠状动脉短暂闭塞后复灌可加速细胞内Ca2+的积聚，并首次提出钙超载之说，使Ca2+在心肌缺血再灌注损伤中的作用成为人们研究的重点[6]。随后人们发现Ca2+超载通过造成线粒体功能障碍，激活相关酶，促进氧自由基的生成，从而使缺血再灌注的心肌发生心律失常[7]。

　　1.3 细胞凋亡

　　1994年Gottlieb等[8]首先在兔心脏上发现再灌注损伤促进了细胞凋亡。Fliss等[9] 采用原位末端标记和琼脂糖凝胶电泳证实，缺血和缺血再灌注的大鼠有典型的细胞凋亡形态学改变和DNA梯状电泳改变，即再灌注损伤可导致心肌细胞凋亡。同样，在人类心肌缺血再灌注过程中也存在心肌细胞的凋亡[10] 。

　　1.4 能量代谢障碍

　　近年研究发现能量代谢是心肌缺血再灌注损伤的始发环节，心肌缺血后主要是线粒体功能障碍，糖酵解增强，乳酸增多，而冠脉恢复再灌以后乳酸及无机磷酸被冲刷，对糖酵解过程的抑制作用减弱;同时由于缺血对线粒体的损伤，线粒体不能有效利用氧进行有氧氧化。因此在再灌注后相当一段时间内心肌细胞仍靠糖酵解提供能量。从而缺血再灌后心肌的脂肪酸氧化很快恢复甚至超过缺血前水平，而心肌缺血再灌注时，促进脂肪酸氧化代谢，并没有促使心功能恢复，而是使心肌功能恢复延迟。另外过度活跃的脂肪酸氧化也抑制了葡萄糖氧化磷酸化，更加重了心肌细胞损伤。能量代谢障碍引起缺血再灌注的机制是钙超载，氧自由基损伤和再灌注心律失常[11]。

　　1.5 一氧化氮和一氧化氮合酶

　　一氧化氮(NO)作为一种调节心血管系统功能重要的细胞信使分子，其在MIRI中的“保护作用”和“毒性作用”越来越受到科研工作者的重视，并逐渐成为心血管领域的研究热点。而NO在体内的生成又与一氧化氮合酶(nitric oxidesynthase，NOS)密切相关。NO作为一种信号分子主要作用有3个方面：(1)降低细胞内Ca2+浓度，导致血管平滑肌松弛以及阻止血小板聚集以及中性粒细胞粘附等[12]。(2)最终激活钾通道，钾通道与神经递质及细胞的糖代谢相关，在脑损伤中发挥保护作用[13]。(3)促进肿瘤坏死因子、凝血酶原激活因子、白细胞介素等细胞因子的释放，达到炎性级联的放大[14]。这几年在这方面的研究发现：NOS以及NO在MIRI过程的不同阶段有着不同的表达并起着不同的作用，既有减轻MIRI的有益一面，也有介导MIRI的可能，其利弊主要取决于两者的净效应或者说两者的平衡[15]。

　　1.6 中性粒细胞激活

　　正常情况下，循环中的PMN处于非活化状态，必须在趋化因子和激活剂作用下才被激活，继而向炎性或受损组织中浸润并脱颗粒，从而引起组织损伤。这些趋化因子主要包括：IL-8、IL-6、TNF-a、c3a、cSa、氧自由基等[16]。心肌再灌注后缺血区血液充盈，激活后的中性粒细胞等炎性细胞在粘附分子的作用下粘附并穿越血管壁，进入心肌缺血区，产生炎症反应并引起心肌损伤[17]。

　　1.7 其他机制

　　(1)激活固有免疫反应后，通过CXCR3趋化因子介导的CD4+ T细胞浸润，最终导致了心肌细胞的损伤。中性粒细胞作为一个重要的参与者，在心肌缺血再灌损伤的早期发挥了重要作用[18]。(2)蛋白酶活化受体-2是一种G蛋白偶联的细胞膜表面受体，广泛分布于心血管以及富含血管的组织器官，能通过溶蛋白性裂解的方式激活受体自身，启动多种细胞效应，影响冠脉血流，加重氧化损伤和炎性反应[19]。(3)MMPs/TIMPs比值失衡， MMP-2，-9的mRNA与蛋白表达及酶活性明显升高TIMPs的mRNA和蛋白表达显著下调[20]。(4)活化的P38MAPK(P-P38)及基质金属蛋白酶-1(MMP-1)参与缺血再灌注过程[21]。

　　2 栝楼薤白半夏汤的研究进展

　　2.1 栝楼薤白半夏汤

　　栝楼薤白半夏汤出自张仲景治疗胸痹的一首名方：胸痹，不得卧，心痛彻背者，栝楼薤白半夏汤主之。其病因病机为痰浊壅盛，阻碍气机，气机不畅。选栝楼薤白半夏汤宽胸散结，化痰通络。方中栝楼宽胸涤痰，薤白疏滞散结，半夏化痰降逆。众多临床实践证实栝楼薤白半夏汤确实是治疗胸痹心痛的有效方剂。并且据现代药理研究证实[22]栝楼具有扩张心脏冠状动脉，增加冠状动脉血流量，改善心肌游离脂肪酸代谢及抑制脂质过氧化形成以保护心肌，降低血脂，抑制血小板氧化酶活性，减少血栓素A2产生而发挥抗血小板聚集作用。半夏具有抗心律失常，降低血脂作用。薤白具有促进纤维蛋白溶解，降低动脉脂质斑块、血脂、血清过氧化脂质，抑制血小板聚集和释放反应，减轻动脉粥样硬化，能使血清抗坏血酸自由基自旋浓度降低。白酒具有扩张血管，抑制血管运动中枢的作用。

　　2.2 栝楼薤白半夏汤方在心肌缺血再灌注损伤的研究进展

　　中医学没有心肌缺血再灌注损伤这个名称，据其临床表现可以参考胸痹、心痛、心悸治疗，选用栝楼薤白半夏汤方。近几年此方加减在心血管系统疾病的研究有：(1)能降低血液粘稠度，改善血液流变学指标;(2)能降低血小板粘附性，对血小板有抑制聚集及促解聚作用;(3)有耐缺氧作用;(4)能减轻心肌耗氧[23];(5)能显著减少动脉粥样硬化斑块面积和TC含量，对动脉粥样硬化早期脂质沉积(AS)具有明显消退作用[24];(6)能显著减轻肺动脉高压模型的脂质过氧化反应，纠正失衡的抗氧化物酶,提高血浆中NO含量，显著减轻肺小动脉管壁增厚、管腔狭窄的程度[25，26];(7)对大鼠心肌缺血有保护作用:①可抑制Ca2+超载,减少心肌细胞内游离Ca2+含量,减轻心肌损伤[27];②可使NOS,SOD的含量上升，MDA含量下降，降低过氧化酶活性，减少过氧化物产生和缺血心肌过氧化反应[28，29];③可显著改善缺血心肌的血流动力学指标，降低心律失常发生率[30];④能够明显缩小心肌梗死面积，降低血清MDA含量，减少过氧化物的产生[31];⑤不但能明显降低血浆内皮素(ET)水平，提高一氧化氮(NO)水平，还能抑制急性心肌缺血大鼠心电图ST的抬高，改善心电图指标 [32];⑥可显著下调缺血心肌细胞中细胞凋亡相关基因Fas基因的蛋白表达，上调Bcl-2基因的蛋白表达;保护缺血心肌细胞超微结构,尤其是线粒体：加强和恢复氧化磷酸化过程，提高ATP酶活性，明显抑制和阻断心肌细胞发生凋亡[33，34]。从多方面对心肌缺血进行保护;(8)对大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用：①能显著改善血流动力学指标，减少心肌酶的漏出，使血浆MDA水平下降SOD水平上升从而抑制脂质过氧化物的产生[35];②能提高血浆SOD活性，减少脂质过氧化反应，下调Bax蛋白表达，上调Bcl-2蛋白表达，阻断心肌细胞发生凋亡[36]。对心肌缺血再灌注损伤的保护有待进一步深入研究。

　　3 展望

　　近年来对心肌缺血再灌注损伤的研究进展很快，研究机制也越来越清晰，有的已经深入到细胞分子水平，但是栝楼薤白半夏汤在这方面的研究虽然取得了一定的进展，但是还存在一些问题：(1)栝楼薤白半夏汤对心肌缺血再灌注损伤机制的研究并不全面有待此方对其他机制的研究，譬如钙超载，能量代谢障碍，中性粒细胞激活等;(2)目前只是把此方用于动物实验，直接用于人急性心肌缺血再灌注损伤的保护研究实验有待探讨。(3)中医的精髓是辨证论治，针对个体治疗，而此方用于对人心肌缺血再灌注损伤的治疗还应结合辨证论治。总之，笔者相信随着分子生物学以及实验技术的进步，该方在MIRI的研究会越来越明了，并且中医药副作用小，治疗的靶点比较广泛，相信此方在MIRI治疗方面的优势也终将得到广大医家的确认

【参考文献】
  　　1 宁夏心血管疾病发病率飙升.中国日报网.新消息报，2012年12月7号06：28.

　　2 裴风群.急性心肌缺血再灌注细胞凋亡与尝试性干预治疗.中国当代医药，2010，17(Ⅰ4)：134-137.

　　3 吴烨，何玲.心肌缺血再灌注损伤的机制研究进展及相关药物的研发.药学进展，2010，34(7)： 305-312.

　　4 宝鲁尔.心肌缺血再灌注损伤研究机制进展.内蒙古民族大学学报，2009，15(2)：126-127.

　　5 郭健，刘义，李延平，等.氧自由基与心肌缺血再灌注损伤.中国心血管杂志，2008，13(5):384-387.

　　6 Hen AC，Jennings RB.Kinetjcs of calcium accumulaIion in acute my-ocard ischecirury .Am J Path，1972，67：4-41.

　　7 杜健，汪晨净，号志敏.心肌缺血再灌注损伤中钙超载和氧自由基作用机制研究.卫生职业教育，2009，27(11)：121-123.

　　8 Gottlieb RA，Burleson KO，Kloner RA，et al.Reperfusion injury induces apoptosis in rabbit cardiomyocytes.J Clininvest，1994，94(4)：1621-1628.

　　9 Fliss H，Gattinger D.Apoptosis in ischemic and reperfused rat myocardium.Circ Res，1996，79(5)：949-956.

　　10 Saraste A，Pulkki K，Kallajoki M，et al.Apoptosis in human acute myocardial infarction.Circulation，1997，95(2)：320-323.

　　11 陈存芳.能量代谢障碍对心肌缺血再灌注损伤的影响.中国社区医学,2009,1,2.

　　12 Ruiz-Stewart I，Tiyyagura S R，Lin J E，et al. Guanylyl cyclase is an ATP sensorcoupling nitric oxide signaling to cellmetabolism.Proc Natl Acad Sci USA，2004，101(1)：37-42.

　　13 Lin Y F，Raab-Graham K，Jan Y N，et al.NO stimulation of ATP-sensitivepotassium channals： Involvement of Ras/mitogen-activated protein kinase pathwayand contribution to neuroprotection.Proc Natl Acad Sci USA，2004，101(2O)：7799-7804.

　　14 Hughes G，Murphy M P，Ledgerwood EC. Mitochondrial reactive oxygen species regulate the temporal activation of nuclearfactor xB to modulate tumour necrosisfactor-induced apoptosis： evidence frommitoehondriatargeted antioxidants.Proc Natl Acad Sci USA，2005，1(39)：13855-13860.

　　15 凌娜佳.一氧化氮、一氧化氮合酶在心肌缺血再灌注损伤不同阶段的表达及作用.实用医学杂志,2008,24(22): 3976-397.

　　16 周伟鹤，王胜利.中性粒细胞激活介导体外循环后心肌损伤的机制及防治.医学综述，2005，12(3)：1069.

　　17 谭江宁，韩玲.心肌缺血-再灌注中的炎症反应.心血管病学进展，2004,增刊-0062-05.

　　18 吴琼，翟原.大鼠心肌缺血再灌注损伤中诱导CD4+T细胞募集的趋化因子的表达.中国比较医学杂志，2009,19(4)：38-41.

　　19 童晓红，丁家望.蛋白酶活化受体-2对心肌缺血再灌注损伤.中国分子心脏病学杂志，2008，8(6)(总第43期)： 375-379.

　　20 刘海龙，吴黎明，许圆圆.在体大鼠心肌缺血再灌注中MMP-2/9、TIMP.1/2mRNA和蛋白表达及MMP-2/9酶活性的同步动态变化.中国分子心脏病学杂志，2009，9(6)(总第49期)： 332-337.

　　21 樊宽鲁，夏勇，李东野.缺血再灌注时心肌P-P38和基质金属蛋白酶-l变化及别嘌呤醇对其影响.中华老年心脑血管病杂志，2008，10(l2)： 948.

　　22 王付.经方药理主治与冠状动脉粥样硬化性心脏病痰瘀虚病理.河北中医，2001，23(8)：602-604.

　　23 连乐粜，陈汉锐，郑创华.栝楼薤白类方与心血管系统相关研究概括.中医药学刊，2006，24(7)：1345-1346.

　　24 曹洪欣，殷惠军，张腾.温心胶囊抗动脉粥样硬化的形态学研究.中国中医药科技，2001，8(1)：39.

　　25 郭书文，王国华.瓜萎薤白半夏汤制剂对缺氧性肺动脉高压血NO、PAF的影响.北京中医药大学学报，2001，24(2)：37-38;57.

　　26 刘建秋，郭淑文，李竹英.瓜萎薤白半夏汤对肺动脉高压氧自由基的影响.中医药杂志，1997，25(2)：55-56.

　　27 刘贵京，苏安英，张建敏，等.加减栝楼薤白半夏汤改善缺血心肌的钙超载的实验研究.中国全科医学，2004，7(8)：539-541.

　　28 刘贵京，张华云，吴力洪，等.加减瓜蒌薤白半夏汤对缺血心肌NOS、SOD、MDA含量的影响.中国全科医学，2004，7(8)：543-544.

　　29 魏红，刘福来，王淑珍.加减栝楼薤白半夏汤对实验性心肌缺血损伤SOD和MDA的影响.中医药学刊，2006，24(7)：1330-1331.

　　30 张俊芳，康美玉，刘贵京.加减瓜蒌薤白半夏汤对实验性心肌缺血大鼠抗心律失常及血流动力学的影响.现代预防医学，2006，33(3):286-287.

　　31 张建敏，靳秀明，王世君，等.加减瓜蒌薤白半夏汤治疗急性心肌缺血的实验研究.中国全科医学，2004，7(8)：544-545.

　　32 张斌填，李鑫辉.栝楼薤白半夏汤对急性心肌缺血大鼠血管内皮细胞保护作用的实验研究.新中医，2007，39(3)：104-106.

　　33 张腾，曹洪欣，盛小禹，等.温心胶囊对大鼠实验性缺血心肌细 胞凋亡及Bd-2、Fas蛋白，表达的影响.中国中西医结合杂志，2003，23(10)：769-77l.

　　34 张腾，曹洪欣，殷惠军.温心胶囊对异丙肾上腺素所致大鼠心肌缺血损伤保护作用的实验研究.中国中医药科技，2001，8(1)：36-37.

　　35 刘贵京，张禄其，马力国，等.加减瓜蒌薤白半夏汤抗心肌缺血再灌注损伤的实验研究.中国全科医学，2004，7(8)：541-542.

　　36 靳秀明,刘贵京,王庆书，等.加减瓜蒌薤白半夏汤对大鼠缺血再灌注心肌细胞凋亡的影响.辽宁中医杂志，2006，33(9)：1205-1206.